9月15日，Cell Research 在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所童明漢研究組的研究成果“Mettl3/Mettl14-mediated mRNA N6-methyladenosine modulates murine spermatogenesis”。該研究繪制了小鼠不同發(fā)育階段生精細胞的m⁶A RNA修飾圖譜，揭示了m⁶A RNA修飾通過調(diào)控精子發(fā)生過程中關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯，從而控制精子發(fā)生的分子機制。

 

        精子發(fā)生是一個高度復(fù)雜和特化的細胞發(fā)育過程，包括精原細胞增殖、精母細胞減數(shù)分裂和精子形成三個階段。精子發(fā)生過程中的基因表達在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平及翻譯水平上受到精密的調(diào)控，從而確保精子發(fā)生不同階段功能特異基因的準確表達。例如，在長形精子階段，細胞轉(zhuǎn)錄停止；其功能所需的mRNA在精母細胞或圓形精子階段就已經(jīng)轉(zhuǎn)錄生成，而一直處于翻譯抑制狀態(tài)，直到長形精子階段再被翻譯激活。因此，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控及翻譯調(diào)控在這一過程中發(fā)揮著尤為重要作用。 m⁶A RNA修飾是一種廣泛而保守的表觀遺傳修飾，已有的體外研究表明m⁶A RNA修飾參與mRNA的降解、儲存、可變剪接等多種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及翻譯調(diào)控。然而，對m⁶A RNA修飾是否以及如何在生理條件下調(diào)控哺乳動物器官發(fā)生和發(fā)育包括精子發(fā)生所知甚少。

 

        應(yīng)用m⁶A RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3和／或METTL14的條件性基因敲除小鼠模型，在早期生精細胞（gonocyte)內(nèi)，只要敲除METTL3或METTL14，均可導(dǎo)致精原干細胞丟失；在相對后期生精細胞(type A1spermatogonia)內(nèi)，只有復(fù)合敲除METTL3和METTL14，才能夠?qū)е戮有纬烧系K。應(yīng)用m⁶A-seq，研究人員繪制了精子發(fā)生不同發(fā)育階段的生精細胞m⁶A RNA修飾動態(tài)變化圖譜。結(jié)合該圖譜，以及應(yīng)用 RNA-Seq以及Ribosome profiling技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)失活m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶后，其介導(dǎo)的m⁶A RNA修飾水平顯著降低，導(dǎo)致調(diào)控精原干細胞命運決定和精子形成的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄后翻譯效率顯著變化。

 

        博士研究生林震為本文的第一作者，該工作是與芝加哥大學(xué)何川教授實驗室、清華大學(xué)楊雪瑞教授課題組共同合作完成；同時得到了生化與細胞所動物實驗技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺的支持與幫助，獲中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項B、國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海生命科學(xué)研究院以及上海市科委經(jīng)費資助。