2月12日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所客座研究員、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳殿青實(shí)驗(yàn)室和生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李林研究組合作的科研成果“DKK2 imparts tumor immunity evasion through b-catenin independent suppression of cytotoxic immune cell activation”。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的免疫抑制蛋白DKK2，揭示了其作用的分子機(jī)制，為發(fā)展新的腫瘤免疫療法提供了理論基礎(chǔ)和藥物靶點(diǎn)。

 

        近些年來，免疫療法作為一種新式腫瘤療法取得了很大成功。比如 PD1和PDL1的抗體通過阻斷PD1/PDL1這一抑制免疫細(xì)胞活性的信號(hào)通路，增強(qiáng)殺傷性CD8細(xì)胞的活性，從而殺死腫瘤細(xì)胞。臨床實(shí)踐顯示這一療法在黑色素瘤等癌癥里有較好的療效，然而在結(jié)直腸癌里效果很差。結(jié)直腸癌的治療目前主要還是傳統(tǒng)的手術(shù)切除加化療或放療，但化療等療法沒有特異性，副作用大，給患者帶來了巨大的痛苦。

 

        在該項(xiàng)工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中，癌細(xì)胞的微衛(wèi)星穩(wěn)定性與患者的預(yù)后緊密相關(guān)。微衛(wèi)星穩(wěn)定型組的患者預(yù)后較差，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定型組的患者預(yù)后較好。80%的結(jié)直腸癌是微衛(wèi)星穩(wěn)定型的，生物信息學(xué)分析表明Wnt/b-catenin信號(hào)通路的抑制蛋白DKK2在微衛(wèi)星穩(wěn)定型組里高表達(dá)。在腸癌的小鼠模型APC^min/+小鼠中，腫瘤中DKK2的表達(dá)量相對(duì)于旁邊正常腸組織升高。敲除DKK2后，腸道里腫瘤的數(shù)目與大小顯著減小。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤上調(diào)DKK2的表達(dá)，從而抑制了腫瘤浸潤的殺傷性免疫細(xì)胞的激活。DKK2的這種抑制作用是通過其受體LRP5 和STAT5相互作用，將STAT5扣留在早期的胞內(nèi)體中，抑制STAT5的入核來實(shí)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)新的由DKK2介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制機(jī)制，為腫瘤的免疫治療提供了新的藥物靶標(biāo)和治療策略。

 

        該研究工作得到了中國科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等的經(jīng)費(fèi)支持。