2月， EBioMedicine這份由 Cell Press 和 Lancet聯(lián)合出版的新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)刊物上，發(fā)表了一項由中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所系統(tǒng)生物學(xué)重點實驗室吳家睿、曾嶸、陳洛南研究組與丹麥哥本哈根大學(xué)Jens J. Holst研究組的合作研究 “Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery”，系統(tǒng)揭示了代謝性手術(shù)治療糖尿病的轉(zhuǎn)歸途徑。

 

        “代謝性手術(shù)”源于目的為減輕體重的“減重手術(shù)”,作為肥胖癥的一種治療手段。研究者進而發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)對2型糖尿病治療也有顯著療效，在美國克利夫蘭醫(yī)療中心2013年公布的十大醫(yī)療創(chuàng)新榜上，代謝性手術(shù)治療糖尿病位列榜首。許多國家糖尿病臨床指南已明確指出，代謝性手術(shù)治療應(yīng)成為肥胖糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。

 

        一個隨之而來的困惑是：代謝性手術(shù)治療糖尿病究竟是減重的伴隨結(jié)果，還是有獨立于減重的分子機制？如果后者成立，那么相關(guān)的分子機制也可以應(yīng)用于治療非肥胖糖尿病，從而使更多患者受益。此次發(fā)表的這項工作，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度對這個問題給出了一個全新的答案。

 

        首先，研究人員對肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖個體進行了胃旁路手術(shù)；然后分別在手術(shù)前和手術(shù)后（1周、3個月和1年），提取每個患者餐前餐后共12個時間點的血漿及詳盡的臨床數(shù)據(jù)。隨后，基于時間序列的連續(xù)樣本，研究人員同時采集了血漿蛋白質(zhì)組和代謝物組數(shù)據(jù)。進一步，研究人員發(fā)展了基于“邊”的網(wǎng)絡(luò)計算理論和方法。由此發(fā)現(xiàn)：肥胖糖尿病患者（DO）和非糖尿病肥胖個體（NO）的治愈路徑有明顯的區(qū)別，兩個人群在康復(fù)后的分子網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)是更加遠(yuǎn)離，而不是接近。也就是說，代謝性手術(shù)治療糖尿病有著獨立于減重的分子途徑，這對于糖尿病的治療無疑是一個好消息。

 

        研究者進一步對這些個體的蛋白質(zhì)與代謝物相互作用的分子網(wǎng)絡(luò)中主要連接點（Hub)進行了深入的分析。結(jié)果表明，非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者表現(xiàn)出的術(shù)后恢復(fù)路徑之差別，可以從其生物分子網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和重構(gòu)過程得到很好的解釋。代謝性手術(shù)可以使得機體的生理狀態(tài)發(fā)生系統(tǒng)重建，正是這樣整體性的重建，使得糖尿病和肥胖得以治愈。而非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者網(wǎng)絡(luò)重建的途徑，速度和模式皆不相同。這一發(fā)現(xiàn)提供了治療代謝性疾病的若干潛在靶點，也表明代謝性疾病的治愈是基于網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的多靶點作用機制，而非控制單靶點就能達(dá)到理想的治療效果，這為代謝性疾病的治療提供了新的思路。

 

        這一研究工作的創(chuàng)新點在于：過去研究者往往關(guān)注的是各個分子的濃度變化，可以視為“點（node)”的分析；而在該項研究中，研究人員的關(guān)注點則是這些分子兩兩之間的變化關(guān)系，并為此發(fā)展了一種新的計算方法對這些分子間的關(guān)系進行分析和構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)，可以稱為“邊（Edge）”的分析。作為“邊”的生物分子之間的關(guān)系不僅更加穩(wěn)定，而且由邊形成的網(wǎng)絡(luò)更反映了整體的生理狀態(tài)，這也正是系統(tǒng)生物學(xué)的要義之一。

 

        該研究工作的另外一個特色是：把多組學(xué)數(shù)據(jù)（如蛋白質(zhì)組和代謝組）整合在一起進行分析。從系統(tǒng)生物學(xué)的角度來看，基因、蛋白質(zhì)和代謝物都是機體生物分子網(wǎng)絡(luò)不可分割的組成成分，彼此之間有著緊密的關(guān)系和相互影響，基于邊的網(wǎng)絡(luò)算法也使得這種整合成為可能。

 

        這項研究工作從臨床監(jiān)測到組學(xué)數(shù)據(jù)采集再到網(wǎng)絡(luò)計算，是一個多學(xué)科中外合作的成果。該工作受到丹麥諾和諾德公司與中科院聯(lián)合設(shè)立的前糖尿病中心的長期支持，是學(xué)術(shù)界與工業(yè)界合作進行轉(zhuǎn)化研究的成功范例。該項工作還受到中科院先導(dǎo)專項，科技部重大研究計劃的支持。