5月7日，歐洲分子生物學組織旗下學術期刊EMBO Reports在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所惠靜毅研究組與北京大學分子醫(yī)學研究所汪陽明研究組合作的題為“Opposing roles of miR-294 and MBNL1/2 in shaping the gene regulatory network of embryonic stem cells”的最新研究成果。該論文揭示了miRNA與剪接調控因子之間的相互作用調控胚胎干細胞自我更新和分化的重要功能。

 

        胚胎干細胞具有無限自我更新和廣譜分化為所有體細胞的能力，因此可以為修復和替換壞死組織提供大量的細胞材質，在再生醫(yī)學方面具有巨大的應用前景。理解調控胚胎干細胞自我更新和分化過程的分子機制，對于促成其在臨床中的應用至關重要。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，基因的可變剪接，即同一個基因選擇不同遺傳信息片段組裝表達出不同蛋白質產物的現(xiàn)象，在胚胎干細胞中具有重要的調控作用。如轉錄因子Foxp1有兩種剪接產物，其中一種在干細胞中特異表達，幫助維持胚胎干細胞的干性，而另一種在分化細胞中表達，促進分化相關基因的表達。然而，一個目前尚未解決的關鍵問題是，胚胎干細胞特有的可變剪接是如何被調控的？

 

        該項研究發(fā)現(xiàn)在胚胎干細胞中miRNA介導調控了近六百個可變剪接事件，其中大部分是由miR-294所調控，包括Foxp1的可變剪接。結合RNA干擾和高通量測序發(fā)現(xiàn)，miR-294主要通過抑制剪接調控因子Muscle blind-like蛋白（Mbnl1/2）的表達來起作用的。有趣的是，分化過程中，Mbnl1/2蛋白反過來結合并上調一些miR-294的關鍵靶標基因，從而拮抗miR-294對胚胎干細胞增殖、凋亡及上皮-間充質轉化等過程的控制作用，形成一個復雜的調控網絡。該研究的另一個亮點在于揭示了miRNA對于其靶標的調控可以在多個層次協(xié)同進行，發(fā)現(xiàn)miR-294通過調控染色質修飾和轉錄后降解的雙重機制協(xié)同抑制Mbnl1/2基因的表達，以及通過調控可變剪接和降解的方式抑制在干細胞糖酵解代謝中具有重要功能的Mbd2長異構體mRNA的表達。不同于以往的認知，這說明miRNA對于部分靶標的調控可以是極其顯著且嚴格的?？偨Y起來，這項研究發(fā)現(xiàn)在胚胎干細胞中miRNA和剪接調控因子及其網絡有深入而復雜的相互作用，這些相互作用塑造了胚胎干細胞自我更新和分化過程中的基因表達譜，使得相關生物學過程協(xié)調進行，不出差錯。本研究成果對于研究RNA和RNA結合蛋白調控干細胞命運決定和發(fā)育有重要啟示。

 

        惠靜毅研究員與北京大學汪陽明研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作獲得科技部國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金委項目的資助。相關數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心的支持。