5月22日，國際知名學(xué)術(shù)期刊The Journal of Cell Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳劍峰研究組的研究論文“Integrin α4β7 switches its ligand specificity via distinct conformer-specific activation”。該研究發(fā)現(xiàn)不同趨化因子CCL25、CXCL10和金屬離子錳可以分別刺激整合素α4β7使其穩(wěn)定在不同活化構(gòu)象，從而調(diào)控其對配體MAdCAM-1和VCAM-1的差異性結(jié)合，參與精準(zhǔn)地調(diào)控淋巴細(xì)胞的組織特異性歸巢。

 

        淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的組織特異性遷移是受到精準(zhǔn)調(diào)控的，這主要依賴于淋巴細(xì)胞表面的整合素與表達(dá)在不同組織中的配體之間的特異性黏附。有趣地是，表達(dá)在淋巴細(xì)胞表面的整合素通?？梢耘c多種配體蛋白結(jié)合。整合素α4β7可同時識別MAdCAM-1和VCAM-1兩種配體。其中MAdCAM-1主要表達(dá)在腸道，負(fù)責(zé)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞定向遷移至腸道組織；VCAM-1主要表達(dá)在炎癥部位的血管內(nèi)皮表面、外周淋巴結(jié)以及骨髓。該團(tuán)隊前期工作表明兩類趨化因子通過激活不同的下游信號通路導(dǎo)致整合素胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白talin和kindlin-3與整合素α4β7胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的不同結(jié)合模式，并通過inside-out信號引起整合素α4β7的不同活化。不同活化形式的整合素α4β7會選擇性地識別MAdCAM-1和VCAM-1，調(diào)控淋巴細(xì)胞向不同組織歸巢（Developmental Cell 2014）。但不同趨化因子所活化的整合素α4β7為什么可以選擇性結(jié)合不同配體的分子機(jī)制未知。

 

        在陳劍峰研究員與美國理海大學(xué)張曉輝研究員以及中科院大連化學(xué)物理研究所李國輝研究員的共同指導(dǎo)下，博士研究生王詩慧等人發(fā)現(xiàn)相較錳離子引起的整合素α4β7的高度伸展的活化狀態(tài)，CCL25和CXCL10可以誘導(dǎo)整合素α4β7產(chǎn)生兩種截然不同的中間態(tài)活化構(gòu)象。相對于CXCL10刺激而言，CCL25會誘導(dǎo)α4β7產(chǎn)生一個更加伸展的活化構(gòu)象。這兩種中間態(tài)活化構(gòu)象整合素α4β7通過識別MAdCAM-1或VCAM-1的第二個Ig結(jié)構(gòu)域而表現(xiàn)出對兩種配體相反的選擇性。而被錳離子活化的α4β7處于高度活化的伸展構(gòu)象，對于兩種配體具有同樣的高親和性，無法區(qū)分兩種配體。該工作首次在單分子水平證實(shí)活細(xì)胞表面整合素在不同的生理刺激下可以被差異性活化并穩(wěn)定在不同的中間態(tài)活化構(gòu)象。更為重要的是，這些不同的中間態(tài)活化構(gòu)象和完全活化構(gòu)象具有截然不同的生物學(xué)功能，從而可以精細(xì)調(diào)控免疫細(xì)胞在體內(nèi)運(yùn)動的組織特異性。

 

       該項研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家基礎(chǔ)研究計劃、中科院/國家外國專家局國際合作項目等的經(jīng)費(fèi)資助。

 

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