1月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所周兆才研究組的最新科研成果“Architecture, Sub-structures and Dynamic Assembly of STRIPAK Complexes in the Hippo Signaling”。該成果首次系統(tǒng)性研究了STRIPAK復(fù)合物主要成員間的直接相互作用模式及其對Hippo信號通路的裝調(diào)，解析了相關(guān)亞復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了該復(fù)合物響應(yīng)細胞密度而動態(tài)組的現(xiàn)象。

 

        STRIPAK (Striatin-interacting phosphatases and kinases) 復(fù)合物是一類在進化過程中高度保守的超分子復(fù)合物。該復(fù)合物既含有以STRN家族作為調(diào)節(jié)亞基的PP2A磷酸酶組分，又包含MST等激酶家族成員；除此之外，SLMAP、SIKE1、STRIP1/2、MOB4等也被鑒定為其核心組分。STRIPAK復(fù)合物已被報道參與調(diào)控包括Hippo信號通路在內(nèi)的多種生理及病理過程。然而，該復(fù)合物的具體拓撲結(jié)構(gòu)及其動態(tài)組裝目前尚不清楚。

 

        周兆才研究組長期致力于STRIPAK復(fù)合物與Hippo信號通路的研究，此前已解析了STRIPAK核心組分STRN3及MOB4的結(jié)構(gòu)（J Biol Chem, 2014; J Biol Chem, 2018），闡釋了MST家族激酶的結(jié)構(gòu)與功能機制（Structure, 2013a; Structure, 2013b; J Struct Biol, 2014a; J Struct Biol, 2014b; Nature Immunology, 2015），發(fā)現(xiàn)了Hippo信號通路的核內(nèi)調(diào)控新機制（Cancer Cell, 2014; Nat Commun, 2017; Oncogene, 2017; J Exp Med, 2018）。在此基礎(chǔ)上，本項工作系統(tǒng)研究了STRIPAK復(fù)合物的拓撲結(jié)構(gòu)與動態(tài)組裝，發(fā)現(xiàn)PP2A的調(diào)節(jié)亞基STRN3作為核心支架蛋白，除了能夠直接與Hippo激酶相互作用外，還可以通過兩個分子“手臂”以磷酸化依賴的方式“擁抱”Hippo激酶：其中一個手臂是STRIP1，另一個手臂是SIKE1-SLMAP。在解析STRN3-SIKE1以及SIKE1-SLAMP亞復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，進一步發(fā)現(xiàn)，細胞密度降低能夠引發(fā)STRIP1的解離，從而揭示了STRIPAK復(fù)合物作為Hippo通路上游對不同信號或刺激進行動態(tài)感應(yīng)和集成的功能作用。該成果為今后深入探究STRIPAK復(fù)合物與Hippo通路奠定了基礎(chǔ)。

 

        研究生湯揚、陳敏、周立和馬健是本文共同第一作者，焦石和周兆才老師為共同通訊作者。此項工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項、國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、中科院青年創(chuàng)新促進會的經(jīng)費資助。研究得到上海光源BL17U和BL18U1線站、生化與細胞所細胞生物學(xué)平臺、分子生物學(xué)平臺的支持與幫助。

 

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