1月28日，國際學術(shù)期刊The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組與高大明研究組合作的最新研究成果“Cullin5 deficiency promotes small cell lung cancer metastasis by stabilizing integrin β1”。小細胞肺癌轉(zhuǎn)移是導致其高致死率的首要因素，但其機理遠未清晰。在該項工作中，研究人員利用CRISPR/Cas9全基因組文庫系統(tǒng)性地篩選小細胞肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)泛素E3連接酶重要組分Cullin5（CUL5）是調(diào)控小細胞肺癌轉(zhuǎn)移的重要分子，并深入揭示了CUL5抑制小細胞肺癌轉(zhuǎn)移的分子機制并提供了潛在的治療策略。

 

        小細胞肺癌約占肺癌的15-20％，由于其早期即可發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，被公認是肺癌中分化程度最低、惡性程度最高的一種亞型。這也是小細胞肺癌患者預后差、死亡率高的主要原因。因此，揭示小細胞肺癌轉(zhuǎn)移的分子機制是當前國際肺癌研究領(lǐng)域的熱點之一。該項研究利用CRISPR/Cas9全基因組文庫系統(tǒng)性地篩選小細胞肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)Cullin-Ring E3泛素連接酶復合物的兩個組分CUL5和 SOCS3是抑制小細胞肺癌轉(zhuǎn)移的候選基因。功能研究證實，敲除CUL5/SOCS3可顯著增強小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移能力。機制分析發(fā)現(xiàn)，CUL5/SOCS3的缺失會破壞E3連接酶復合物的形成，導致整合素β1的累積。整合素β1是小細胞肺癌中β型整合素的主要類型，通過感知胞外基質(zhì)的信號來調(diào)控小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)，CUL5/SOCS3缺失所導致的整合素β1累積主要通過激活其下游的FAK/SRC信號通路，最終促進了小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)分析表明，腫瘤組織中CUL5/SOCS3低表達的小細胞肺癌患者往往伴隨整合素β1高表達，并且患者預后較差。利用臨床前動物模型進一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準的SRC抑制劑達沙替尼確實能有效地抑制CUL5缺失的小細胞肺癌惡性進展。該研究揭示了CUL5/SOCS3復合物在小細胞肺癌轉(zhuǎn)移中的重要調(diào)控作用，并提示靶向SRC可作為治療CUL5缺失的小細胞肺癌的潛在策略。

 

        該項工作由生化與細胞所季紅斌研究組和高大明研究組合作完成。博士后趙高翔、博士研究生公麗巖以及浙江省腫瘤醫(yī)院蘇丹博士為共同第一作者。季紅斌研究員和高大明研究員為本文共同通訊作者。該研究得到紐約大學朗格尼醫(yī)學中心Kwok-Kin Wong教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究院Peiyuan Zhang研究員、胡國宏研究員以及中科院生化與細胞所陳洛南研究員的指導和幫助。經(jīng)費支持來自國家自然科學基金委、科技部、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技項目、中國博士后科學基金與臺灣青年訪問學者計劃。研究得到生化與細胞所細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺等的大力支持。