9月20日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）張雷研究組的最新合作研究成果“The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulatesHippo pathway in liver cancer via a feedback loop”。該研究揭示了IRF2BP2通過參與Hippo信號(hào)通路調(diào)控肝癌發(fā)生發(fā)展的新功能和分子機(jī)制，為肝癌的治療提供了新的策略。

 

        肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范圍內(nèi)少數(shù)具有高發(fā)病率、高死亡率和不良預(yù)后的腫瘤之一。Hippo信號(hào)通路是在進(jìn)化上高度保守的調(diào)控器官大小和腫瘤發(fā)生的信號(hào)通路。Hippo信號(hào)通路主要通過抑制YAP的致癌活性調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生，Hippo信號(hào)通路的失調(diào)會(huì)誘發(fā)肝癌的產(chǎn)生。目前靶向YAP的肝癌預(yù)防和治療方法仍然有限。IRF2BP2是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制輔因子，然而其在癌癥特別是肝癌中的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制仍然不清楚，IRF2BP2與Hippo信號(hào)通路之間的聯(lián)系也尚未被揭示。

       

        通過對(duì)肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)IRF2BP2在肝癌樣本中表達(dá)較低，且IRF2BP2的低表達(dá)預(yù)示著病人較差的生存率。過表達(dá)IRF2BP2能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和成瘤能力，說明IRF2BP2是一個(gè)潛在的腫瘤抑制因子。無(wú)論是在人肝癌樣本還是在肝癌細(xì)胞系中，IRF2BP2的表達(dá)都與YAP下游靶基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IRF2BP2是一個(gè)被YAP-TEAD4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物抑制的下游靶基因，它通過抑制YAP的活性實(shí)現(xiàn)潛在的抗腫瘤作用。IRF2BP2與VGLL4相互作用從而穩(wěn)定了VGLL4的蛋白水平，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)YAP-TEAD4轉(zhuǎn)錄活性的協(xié)同抑制作用。此外，在小鼠的肝臟中特異性地過表達(dá)IRF2BP2能夠顯著地抑制由Hippo信號(hào)通路失活所誘導(dǎo)的肝臟腫瘤的形成。該研究揭示了IRF2BP2抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的重要作用和分子機(jī)制，同時(shí)揭示了IRF2BP2與Hippo信號(hào)通路的關(guān)聯(lián)和相互調(diào)控機(jī)制，這為癌癥尤其是肝癌的治療提供了新的理論依據(jù)和藥物靶點(diǎn)。

 

        張雷研究組的博士生豐雪和盧甜甜是本文的共同第一作者，張雷研究員、華中科技大學(xué)的田偉教授、上海東方肝膽外科醫(yī)院的程樹群教授為本文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持。同時(shí)該研究還得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、上海市科委、中國(guó)博士后基金以及中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)資助。