10月18日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究員受邀在Advances in Immunology發(fā)表了題為“Ionic protein–lipid interactions at the plasma membrane regulate the structure and function of immunoreceptors”的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了膜脂環(huán)境下離子型蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用對免疫受體結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)控機(jī)制。

 

        淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要功能細(xì)胞，其表面表達(dá)諸多活化型和抑制型免疫受體。磷脂是細(xì)胞膜的主要成分，但其功能不僅限于構(gòu)成膜脂雙層；尤其是，酸性磷脂在質(zhì)膜形成微區(qū)，能夠與蛋白質(zhì)堿性殘基富含區(qū)發(fā)生離子型相互作用，調(diào)控蛋白功能。許琛琦研究組的前期研究表明，帶負(fù)電的酸性磷脂可以和帶正電的免疫受體（e.g. TCR CD3e、CD28和IgG-BCR）胞內(nèi)近膜區(qū)動態(tài)結(jié)合，從而將其磷酸化位點(diǎn)屏蔽在膜內(nèi)，保證其在靜息態(tài)細(xì)胞中處于功能關(guān)閉狀態(tài)；TCR初始信號引發(fā)的鈣離子能夠通過中和酸性磷脂負(fù)電荷的機(jī)制來放大TCR和CD28的活化信號，為T細(xì)胞高靈敏性提供了信號基礎(chǔ)。生物信息學(xué)的分析表明，40%以上的免疫受體胞內(nèi)近膜區(qū)的pI值大于11。另一方面，膜蛋白的跨膜區(qū)通常較為疏水，而通過生物信息學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，約有40%的單跨膜蛋白的跨膜區(qū)存在堿性氨基酸。以整合素aLb2（又稱LFA-1）為例的研究表明，其跨膜區(qū)高度保守的Lys殘基通過與酸性磷脂的離子型相互作用，動態(tài)調(diào)控aLb2異源二聚體的形成和整合素黏附功能，并提出了鈣內(nèi)流調(diào)控整合素活化的新機(jī)制。該綜述回顧了在近膜區(qū)以及跨膜區(qū)的離子型蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用對免疫受體結(jié)構(gòu)與功能調(diào)控的研究進(jìn)展。

 

        許琛琦研究組長期致力于淋巴細(xì)胞與疾病的研究。前期研究發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體TCR和CD28的活化機(jī)制以及膽固醇代謝對T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用（Nature 2013, Nature 2016, Nature Structural & Molecular Biology 2017, Cell Research 2017）。近期研究首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能（Nature，2018）；發(fā)現(xiàn)跨膜區(qū)的堿性氨基酸可以通過與質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的酸性磷脂形成靜電相互作用，調(diào)控受體蛋白的結(jié)構(gòu)和活化（PLoS Biology，2018）。

 

        該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市以及臻溪生命科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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