2月26日，國際學術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮WiHuman研究所程建軍研究組的最新研究成果“Haloperidol bound D₂ dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。該研究通過解析多巴胺D₂受體與典型抗精神病藥物haloperidol復合物的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)了獨特存在于此復合物結(jié)構(gòu)中的藥物結(jié)合口袋SEBP，進一步研究確定了決定多巴胺D₂受體配體選擇性以及功能選擇性的F110^3.28關(guān)鍵氨基酸位點，最后以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計得到了多巴胺D₂受體選擇性配體。選擇性配體的發(fā)掘不僅有助于研究多巴胺D₂受體在體內(nèi)以及疾病中的功能；而且在進一步的相關(guān)疾病治療中，有助于避免傳統(tǒng)藥物脫靶而產(chǎn)生的副作用。

 

        G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類存在于細胞膜表面的包含七個跨膜區(qū)域的膜蛋白受體，是制藥行業(yè)中研究最深入的藥物靶標，迄今為止，約有34％的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準藥物是通過它們起作用的。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，腦內(nèi)多巴胺受體被分為D₁類和D₂類，其中D₁類受體包括D₁和D₅亞型，D₂類受體包括D₂、D₃和D₄亞型。多巴胺D₂受體是神經(jīng)病學和精神病學中公認的重要藥物靶標。盡管對多巴胺D₂受體的研究已持續(xù)進行了30多年，但截止文章發(fā)表前，沒有真正的選擇性多巴胺D₂受體的配體可以作為研究受體功能的探針。主要原因之一是多巴胺D₂類受體D₂、D₃和D₄之間的配體結(jié)合口袋十分相似。

 

        在本項研究中，研究人員利用X-射線晶體衍射技術(shù)成功解析了多巴胺D₂受體與典型抗精神病藥物haloperidol復合物的晶體結(jié)構(gòu)。D₂/haloperidol晶體結(jié)構(gòu)中存在一個區(qū)別于D₃和D₄受體的獨特藥物結(jié)合口袋--SEBP，其中，構(gòu)成SEBP的F110^3.28氨基酸位點不僅決定了多巴胺D₂受體的選擇性識別而且與多巴胺D₂受體的激活密切相關(guān)。與此同時，已有研究表明配體與受體結(jié)合的正構(gòu)結(jié)合位點OBP也與受體的激活密切相關(guān)。因而，配體與受體結(jié)合的SEBP口袋和OBP口袋共同決定了多巴胺D₂受體的激活，基于SEBP和OBP的結(jié)構(gòu)信息，兩個多巴胺D₂受體的選擇性配體O₄SE₆和O₈LE₆被設(shè)計并發(fā)現(xiàn)，它們僅對多巴胺D₂受體具有激活作用，是一類多巴胺D₂受體選擇性的激動劑。本項工作的研究結(jié)果闡明了多巴胺D₂受體發(fā)揮選擇性的分子機制并以結(jié)構(gòu)為導向開發(fā)出多巴胺D₂受體的選擇性配體，基于結(jié)構(gòu)與功能的篩選會加速選擇性配體的發(fā)現(xiàn)以區(qū)分目前仍是藥物靶標的極其相似的受體。

 

        中國科學院分子細胞卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）碩士研究生樊魯玉與上海科技大學iHuman研究所博士后譚亮為本文共同第一作者，分子細胞中心汪勝研究員與上海科技大學iHuman研究所程建軍研究員為本文共同通訊作者，該項工作同時得到了蘇州大學羅智璞教授的大力幫忙。感謝日本大型同步輻射光源SPring-8 41XU線站、國家蛋白質(zhì)科學研究設(shè)施（上海）18U線站以及上海光源17U線站的工作人員在數(shù)據(jù)收集時提供的支持和幫助。該工作得到分子細胞中心化學生物學技術(shù)平臺的大力支持。同時，該工作還得到中國科學院、國家自然科學基金委、上海市科委等的經(jīng)費支持。

 

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