3月16日，國際學術(shù)期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）劉默芳研究組的最新研究成果“piRNA-independent function of PIWIL1 as a co-activator for anaphase promoting complex/cyclosome to drive pancreatic cancer metastasis”。該研究報道了腫瘤細胞中異位表達的PIWIL1作用為泛素連接酶APC/C的共激活因子（co-activator），并進一步證明APC/C^PIWIL1通過特異性催化一個細胞黏附相關(guān)蛋白Pinin的泛素化降解而促進胰腺癌轉(zhuǎn)移。

 

      PIWI家族蛋白在動物生殖系特異性地表達，通過與其相互作用的小分子非編碼RNA—piRNA形成PIWI/piRNA復合物，在表觀遺傳及轉(zhuǎn)錄后水平沉默轉(zhuǎn)座元件，維持生殖細胞基因組的穩(wěn)定性和完整性，同時還參與生殖細胞蛋白質(zhì)編碼基因的表達調(diào)控，在動物配子形成過程中發(fā)揮不可或缺的重要作用。人基因組編碼了4個PIWI家族蛋白，包括PIWIL1、PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4。除了在雄性生殖細胞中表達外，PIWIL1和PIWIL2蛋白還被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中異常表達，但目前對其在癌細胞中的功能機制還了解甚少。

 

      劉默芳研究組長期致力于PIWI/piRNA在哺乳動物精子發(fā)生及男性不育中的功能機制研究，而當前這個研究工作致力于探索PIWIL1蛋白在癌細胞中的功能機制。她們通過與多家醫(yī)院及實驗室合作，發(fā)現(xiàn)PIWIL1在胰腺癌細胞中異常表達并促進胰腺癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移。然而，在表達PIWIL1的多個癌細胞中均未發(fā)現(xiàn)piRNA明顯表達，提示PIWIL1在癌細胞中可能以一種不依賴于piRNA的模式發(fā)揮作用。研究組之前的研究曾發(fā)現(xiàn)PIWIL1與APC/C相互作用，且證明PIWIL1是APC/C底物，但PIWIL1只有在結(jié)合piRNA的條件下才能被APC/C泛素化修飾。當前這個研究發(fā)現(xiàn)，在不表達或低表達piRNA的癌細胞中，PIWIL1仍然與APC/C相互作用，但此時PIWIL1作用為APC/C的co-activator激活APC/C。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，piRNA存在與否決定了PIWIL1與APC/C互作的后果：在富含piRNA的精子細胞中，PIWIL1作用為APC/C的底物，通過APC/C啟動其在精子變形后期的降解清除，促進精子形成；在不表達或低表達piRNA的癌細胞中，PIWIL1作用為APC/C co-activator，通過激活癌相關(guān)底物蛋白泛素化降解，發(fā)揮促癌作用。進一步發(fā)現(xiàn)，PIWIL1通過激活APC/C對一個細胞黏附相關(guān)蛋白Pinin的泛素化修飾降解，促進了胰腺癌轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)現(xiàn)PIWIL1為APC/C的新co-activator，并揭示了PIWIL1促進胰腺癌轉(zhuǎn)移的分子機制，為胰腺癌診斷治療提供了新的理論基礎和方法策略。此外，該工作還涉及了PIWI/piRNA領(lǐng)域中3大熱點問題，包括PIWI蛋白是否存在不依賴于piRNA的功能？PIWI/piRNA是否具有生殖系以外的體細胞功能？PIWI/piRNA是否具有沉默轉(zhuǎn)座子以外的功能？這些發(fā)現(xiàn)為PIWI/piRNA領(lǐng)域帶來新視角，推進了領(lǐng)域?qū)IWI蛋白功能的新認識。