3月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維研究組的最新研究成果：“Tyrosine phosphorylation activates 6-phosphogluconate dehydrogenase and promotes tumor growth and radiation resistance”。該研究揭示神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，表皮生長因子受體（EGFR）信號(hào)通路磷酸化并激活6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD），從而促進(jìn)腫瘤生長和放療抵抗。

 

        神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱腦內(nèi)最為常見的原發(fā)性腫瘤，在原發(fā)性腫瘤中占比70%以上，其中，以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）惡性程度最高。傳統(tǒng)的手術(shù)加放化療方案并不能顯著延長患者的生存期，其中位生存期只有14.6 個(gè)月。前人研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的GBM腫瘤組織高表達(dá)EGFR，其中又有50%的腫瘤組織可以檢測到EGFR的持續(xù)激活突變EGFRVIII。EGFR在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展和放化療敏感性方面有著重要的作用。

 

        6PGD是參與糖酵解支路——磷酸戊糖途徑（PPP）第三步反應(yīng)的酶，也是PPP的限速酶之一。磷酸戊糖途徑可以產(chǎn)生還原型輔酶II（NADPH）和5-磷酸核酮糖（Ru-5-P）。其中NADPH是細(xì)胞內(nèi)重要的還原劑，參與活性氧（ROS）的清除，促進(jìn)DNA損傷的修復(fù)。Ru-5-P會(huì)進(jìn)一步生成5-磷酸核糖，參與核苷酸的從頭合成與補(bǔ)救合成途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增值與DNA損傷的修復(fù)。

 

        楊巍維組的最新研究表明，EGFR可以通過酪氨酸蛋白激酶Fyn磷酸化6PGD 第481位酪氨酸（Y481）。6PGD Y481磷酸化后改變了6PGD和底物——氧化型輔酶II（NADP⁺）的親和力，增加了6PGD的酶活性，促進(jìn)了PPP的代謝流、DNA合成、細(xì)胞增殖以及DNA損傷的修復(fù)。通過對(duì)大量膠質(zhì)瘤病人樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)6PGD Y481磷酸化與蛋白激酶Fyn的表達(dá)，以及病人預(yù)后和膠質(zhì)瘤分級(jí)均密切相關(guān)。該工作首次揭示了EGFR通過下游Fyn直接磷酸化并激活6PGD的活性調(diào)控新機(jī)制；提示了6PGD Y481可以作為指示膠質(zhì)瘤預(yù)后標(biāo)志物，以及通過抑制6PGD Y481磷酸化來抑制膠質(zhì)瘤生長，并降低膠質(zhì)瘤放療抵抗的治療方案。

 

        楊巍維研究員為該論文的通訊作者。楊巍維組博士研究生劉瑞隆、溫州醫(yī)科大學(xué)李文峰副教授、新華醫(yī)院陶幫寶副教授，廣州大學(xué)王雄軍副教授為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了中國國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略優(yōu)先研究項(xiàng)目資助。該研究數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)，化學(xué)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。

 

        原文鏈接