1月12日，國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施電鏡分析系統(tǒng)用戶北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)所陳雷研究組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧研究組在《細(xì)胞》雜志聯(lián)合發(fā)表題為《胰島細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道結(jié)構(gòu)》（Structure of a Pancreatic ATP-sensitive Potassium Channel）的研究論文，解析了ATP敏感的鉀離子通道（K_ATP）的中等分辨率（5.6Å）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了K_ATP組裝模式，為進(jìn)一步研究其工作機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)模型。

 

        生物體進(jìn)化出多種方式來感知細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)，從而維持能量穩(wěn)態(tài)。KATP通道可以在細(xì)胞內(nèi)ATP水平升高時(shí)關(guān)閉，從而使鉀離子無法外流，進(jìn)而使膜的興奮性增加。通過這種方式，它們將細(xì)胞內(nèi)的代謝水平轉(zhuǎn)化為電信號(hào)。這些離子通道廣泛分布于很多組織中，并且參與多種生命過程。在胰島β細(xì)胞中，KATP可以間接感受血糖濃度，控制胰島素的釋放：當(dāng)血糖升高時(shí)，由于β細(xì)胞對血糖的主動(dòng)攝取和代謝，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高，ATP直接結(jié)合在KATP上并抑制其活力，使鉀離子無法外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜的去極化，從而激活電壓門控的鈣離子通道，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子的內(nèi)流。鈣離子濃度的升高會(huì)引起胰島素的釋放，從而降低血糖濃度。KATP的突變會(huì)導(dǎo)致很多遺傳性代謝疾病。例如，KATP的抑制劑可以用于治療二型糖尿病，其激活劑可以用于治療高胰島素癥。

 

        KATP是一個(gè)異源八聚體膜蛋白，分子量在880kDa左右。通過冷凍電鏡的方法，陳雷研究組和高寧研究組聯(lián)合解析了KATP蛋白在別構(gòu)抑制劑藥物格列本脲結(jié)合狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，分辨率為5.6Å。該結(jié)構(gòu)清晰地顯示了KATP的組裝模式，提出了KATP被抗糖尿病藥物格列本脲別構(gòu)抑制以及被PIP2別構(gòu)激活的可能機(jī)制。

 

        陳雷和高寧為本文共同通訊作者。國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施電鏡分析系統(tǒng)Titan Krios 300kV冷凍電鏡在本課題的前期工作中給予一定支持。本工作獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等的經(jīng)費(fèi)支持。

 

        文章鏈接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31744-5

 

ATP敏感鉀離子通道的拓?fù)鋱D和結(jié)構(gòu)圖