侯法建研究組揭示線粒體抗病毒蛋白質(zhì)信號分子功能調(diào)節(jié)的機(jī)制

        2015年7月17日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所侯法建研究組的最新研究成果“An autoinhibitory mechanism modulates MAVS activity in antiviral innate immune response”。該工作揭示了參與抗病毒天然免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)分子MAVS發(fā)揮功能的分子機(jī)制，并對后續(xù)的相關(guān)工作提供了研究方向。

        天然免疫是機(jī)體抵御病原體侵染的第一道防線。其中RIG-I-MAVS介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則在細(xì)胞響應(yīng)RNA病毒侵染的免疫應(yīng)答過程中起到關(guān)鍵性的作用。此前的研究表明，MAVS分子在被上游的RIG-I激活之后會形成類似朊病毒的聚集體并進(jìn)一步激活下游信號通路，最終激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-κB并誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)IFN-β，從而抑制病毒在機(jī)體內(nèi)的增殖。但是MAVS分子在接收上游信號前后的活性調(diào)節(jié)機(jī)制，特別是在生理狀態(tài)下，MAVS分子如何保持非活性狀態(tài)這一問題，需要深入的研究。

        碩博連讀生石玉衡、苑博峰和博士后漆楠在侯法建研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)了MAVS分子激活下游信號通路的幾個關(guān)鍵區(qū)段，它們各自激活MAVS下游的不同分支信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。進(jìn)一步的研究表明，在靜息條件下，這些功能區(qū)段的活性被相鄰的氨基酸序列抑制，當(dāng)MAVS分子形成類似朊病毒的聚集體時，這些抑制作用被解除；當(dāng)直接刪除這些抑制區(qū)段之后， MAVS分子的這些功能區(qū)段即可招募特定的TRAF分子、發(fā)揮活性，而不依賴于上游信號及其類似朊病毒的聚集體的形成。因此，這一研究不但發(fā)現(xiàn)了MAVS分子行使功能的關(guān)鍵區(qū)段，同時揭示了MAVS分子功能調(diào)節(jié)的自身抑制機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)對于今后深入研究MAVS分子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、研究MAVS聚集體形成前后的功能轉(zhuǎn)換機(jī)制，以及MAVS分子在自身免疫疾病當(dāng)中的作用都起到了指導(dǎo)意義，同時也為與炎癥抑制相關(guān)的藥物設(shè)計提供了新思路。

        該研究工作獲得了生化與細(xì)胞所研究員周金秋、張雷和趙允的有力支持和幫助，研究經(jīng)費(fèi)來源于上海市“浦江人才計劃”和國家自然科學(xué)基金委員會。 

  

在靜息狀態(tài)下，MAVS處于自身抑制的狀態(tài)；響應(yīng)病毒刺激后，MAVS形成有功能的聚集體，解除自身抑制，從而激活下游信號通路。