2015年4月7日，國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王紅艷研究組的研究成果“ADAP and SKAP55 deficiency suppresses PD‐1 expression in CD8+ cytotoxic T lymphocytes for enhanced anti-tumor immunotherapy”。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)免疫銜接蛋白ADAP和SKAP55通過升高抑制性受體PD-1的表達(dá)，阻斷CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）殺傷腫瘤的能力。

 

        CD8+ CTL能特異性殺死腫瘤細(xì)胞， 在抗腫瘤免疫中起到了重要作用。然而，腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞升高抑制性受體PD-1的表達(dá)，通過與腫瘤細(xì)胞表面的配體PD-L1結(jié)合后，顯著抑制CD8+ CTL清除腫瘤細(xì)胞的能力。大量的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抗PD-1或抗PDL-1的抗體能顯著增強(qiáng)機(jī)體清除腫瘤的效率。今年1月美國FDA批準(zhǔn)抗PD-1抗體用于治療黑色素瘤病人。但是，目前仍未完全理解PD-1表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制。

 

        在王紅艷研究員的指導(dǎo)下，博士研究生李春陽等人發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞缺失信號分子ADAP和SKAP55后，阻斷抗原刺激所誘導(dǎo)的PD-1上調(diào)表達(dá)，顯著增強(qiáng)CD8+ CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。通過深入探討相關(guān)的分子機(jī)制，本研究發(fā)現(xiàn)ADAP和SKAP55通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NFATc1的表達(dá)和活化，上調(diào)PD-1表達(dá)，并且這一過程依賴于Ca2⁺ 和Fyn激酶。為檢測活體抗腫瘤效果，本研究建立三種小鼠腫瘤模型。首先，建立了利用樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗預(yù)防和治療黑色素瘤或淋巴瘤的模型，發(fā)現(xiàn)缺失SKAP55和ADAP的小鼠顯著阻礙腫瘤形成和肺部遷移，并且腫瘤中浸潤的CD8+ CTL降低了PD-1的表達(dá)。此外，利用過繼性轉(zhuǎn)移缺失SKAP55或ADAP的CD8+ CTL到野生型受體小鼠的模型，發(fā)現(xiàn)其清除體內(nèi)腫瘤的效果明顯高于野生型CD8+ CTL。該項(xiàng)研究提出阻斷ADAP-SKAP55-NFATc1-PD1信號通路，以促進(jìn)腫瘤免疫療效的策略，并且提出PD-1表達(dá)調(diào)控的新機(jī)制。

 

        本課題與中國科學(xué)院武漢病毒研究所魏濱研究員合作完成，并感謝英國劍橋大學(xué)Christopher E Rudd教授，中科院上海巴斯德所冷啟彬研究員和上海師范大學(xué)盛春教授的大力支持。該項(xiàng)研究工作得到國家科技部、基金委、上海浦江計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)的支持。

信號復(fù)合物ADAP-SKAP55促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞表達(dá)抑制性受體PD-1的模式圖；SKAP55缺失的小鼠增強(qiáng)DC疫苗介導(dǎo)的治療腫瘤（如淋巴瘤或黑色素瘤）的效果。