3月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王恩多研究組與上海科技大學(xué)劉如娟研究組的最新研究成果“Molecular basis of the multifaceted functions of human leucyl-tRNA synthetase in protein synthesis and beyond”。

 

        人胞質(zhì)亮氨酰-tRNA合成酶（hcLRS）是由十個結(jié)構(gòu)域組成的復(fù)雜的多功能氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）。除了經(jīng)典的催化tRNA氨基?；墓δ?，為蛋白質(zhì)合成提供原料外，hcLRS還可以作為亮氨酸感受器，通過與RagD直接相互作用調(diào)控雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）信號通路。同時，它還參與了細(xì)胞質(zhì)多氨?；?tRNA合成酶復(fù)合物（MSC）的組裝。然而，目前hcLRS多功能的分子基礎(chǔ)和參與MSC組裝的機(jī)制都不清楚，特別是hcLRS如何在感受亮氨酸后從氨基酰化功能轉(zhuǎn)換到結(jié)合RagD去調(diào)控亮氨酸感受器。

 

        龍韜博士，博士研究生李浩及其同事在分子細(xì)胞中心王恩多和上?？萍即髮W(xué)劉如娟（原王恩多研究組研究員）的指導(dǎo)下合作解析了hcLRS 2.5 Å 的晶體結(jié)構(gòu)，是目前解析的第一個完整的真核LRS結(jié)構(gòu)。結(jié)合生物化學(xué)實驗和酶學(xué)動力學(xué)研究，他們揭示了hcLRS的氨基酰化和編?；钚灾行年P(guān)鍵氨基酸殘基的作用；發(fā)現(xiàn)tRNA和RagD都結(jié)合到hcLRS的VC（vertebrate C-terminal）結(jié)構(gòu)域,它們與hcLRS的結(jié)合是互相排斥的，為hcLRS發(fā)揮tRNA氨基?；慕?jīng)典功能和非經(jīng)典功能的轉(zhuǎn)換提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；闡明了hcLRS通過與異亮氨酰-tRNA合成酶（IRS）的直接相互作用參入到MSC中；基于hcLRS的結(jié)構(gòu)，他們還分析了靶向hcLRS不同結(jié)構(gòu)域的多種小分子化合物的結(jié)合方式并提供了優(yōu)化這些化合物的方案。他們的研究結(jié)果為hcLRS的生物學(xué)功能和靶向LRS藥物的合理設(shè)計提供了新的認(rèn)識。

 

        該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、基金委、中科院和上海市科委的經(jīng)費資助。該工作還得到了歐洲分子生物學(xué)中心（EMBL， Grenoble，F(xiàn)rance）、復(fù)旦大學(xué)和安徽大學(xué)等單位合作者的幫助。