5月13日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）許琛琦研究員受邀在國際學術期刊Cancer Cell發(fā)表了題為“Screening for the next-generation T cell therapies”文章，對最近發(fā)表在Cell的T細胞治療的研究工作進行了導讀和展望。

 

        基因改造免疫細胞（如CAR-T，TCR-T細胞等）的過繼轉移對于癌癥免疫療法具有良好的效果，但目前在臨床上的應用仍局限于血液瘤。CRISPR敲入靶向可以改善細胞療法，但需要更多的高通量方法來測試哪種敲入基因載體能夠最有效地增強體內(nèi)原代細胞的功能。最近，美國加州大學舊金山分校Alexander Marson研究組開發(fā)了用于T細胞免疫療法基因改造的集合敲入技術。該研究于2020年4月16日發(fā)表于Cell。研究人員開發(fā)了一種廣泛適用的技術來編碼和追蹤大型非病毒DNA模板的靶向整合，通過同源重組將一種特異的T細胞受體（TCR）和感興趣的基因插入到內(nèi)源TCR基因的編碼區(qū)，并將其應用于在原代人T細胞中進行集合敲入篩選。他們共將36種不同模板的集合敲入到TCR基因的編碼區(qū)。為更全面地衡量T細胞的功能，他們進一步開發(fā)了集合敲入測序（PoKI-seq）技術，即將集合敲入篩選與單細胞轉錄組測序相結合，從而能夠同時得到體外、體內(nèi)的細胞豐度和細胞狀態(tài)信息。研究人員通過該技術發(fā)現(xiàn)了一種新型的TGF-βR2-41BB嵌合受體，可改善T細胞對實體瘤的殺傷。集合敲入篩選實現(xiàn)了多種內(nèi)源基因序列的敲入，從而能夠加快細胞療法的發(fā)現(xiàn)。

 

        該研究通過將T細胞治療與CRISPR相結合，加快了新型T細胞治療方法的發(fā)現(xiàn)，同時與單細胞測序的結合能夠在細胞豐度和細胞狀態(tài)兩方面全面衡量T細胞的功能及潛力。本項工作中篩選的基因仍集中于信號分子，而在腫瘤微環(huán)境中，T細胞面臨著葡萄糖和氧氣的雙重代謝壓力，其代謝編程與正常情況存在明顯差異，因此代謝相關基因的篩選工作可能會成為T細胞治療的下一個方向。

 

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