9月3日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)曾嶸研究組、吳家睿研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(上海長海醫(yī)院)張衛(wèi)研究組聯(lián)合國科大杭州高等研究院和上?？萍即髮W(xué)等單位，在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表題為“Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer”的研究論文。該研究工作整合系統(tǒng)生物學(xué)理論、組學(xué)分析技術(shù)和臨床基礎(chǔ)，完成了首個(gè)中國人結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的多組學(xué)整合圖譜，提出了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分子分型與個(gè)性化治療新策略。

　　近年來隨著手術(shù)、靶向和免疫治療的快速發(fā)展，早期癌癥患者的生存率得到很大改善，但晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的治療仍是普遍難題。最近的泛癌(Pan-Cancer)基因組研究表明，原位腫瘤基因組和轉(zhuǎn)移腫瘤基因組之間的差異甚小。該結(jié)果進(jìn)而引出了一個(gè)急需回答的問題：腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征體現(xiàn)在哪些分子層面?此外，目前大多數(shù)靶向藥物治療是基于基因突變進(jìn)行篩選的，沒有相關(guān)基因組特征的患者可能因此失去治療機(jī)會(huì)，這對(duì)晚期轉(zhuǎn)移腫瘤患者無疑意味著更差的預(yù)后。顯然，要解決這些難題與挑戰(zhàn)，需要開展基于系統(tǒng)生物學(xué)的腫瘤轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

　　為此，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地收集了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者480個(gè)臨床樣本，包括原發(fā)灶與相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶，近端癌旁組織及遠(yuǎn)端正常組織;然后對(duì)這些樣本分別進(jìn)行了全外顯子測序、甲基化芯片、定量蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組等多組學(xué)數(shù)據(jù)采集。通過這些臨床大數(shù)據(jù)分析以及與西方人數(shù)據(jù)集的比較，研究人員繪制了首個(gè)中國人結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移相關(guān)的多組學(xué)整合圖譜。

　　此項(xiàng)研究最突出的成果是，首次系統(tǒng)地揭示了中國人結(jié)直腸癌與轉(zhuǎn)移的分子特征譜。首先，通過定量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析，劃分出了三個(gè)具有顯著不同功能偏好的結(jié)直腸癌分子亞型，三類亞型的預(yù)后有顯著差異;特別的是，基于定量蛋白質(zhì)組的三分型，僅在晚期癌癥患者中，也能有效區(qū)分預(yù)后，這為晚期癌癥患者臨床決策和及時(shí)治療提供了重要指標(biāo)。其次，基于原發(fā)灶的磷酸化蛋白質(zhì)組定量譜，能夠有效判別結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移情況，提示蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)節(jié)的異常與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān);研究還發(fā)現(xiàn)同一患者轉(zhuǎn)移灶相比于原發(fā)灶在基因組水平上并沒有明顯差異，這與近期Nature發(fā)表的一項(xiàng)涵蓋2520例全基因組測序數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移性泛癌研究結(jié)果一致，提示腫瘤轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的基因組特征非常相似。更重要的是，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶在蛋白質(zhì)、磷酸化修飾、激酶底物網(wǎng)絡(luò)水平上卻明顯不同，表明對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的分析需要同時(shí)考慮原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶狀態(tài)。該多組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究為加深對(duì)中國人群和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的理解提供了豐富的資源。

　　此項(xiàng)研究的另外一個(gè)重要成果是突破精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)靶向治療對(duì)基因突變的依賴，直接針對(duì)作為藥靶的蛋白質(zhì)進(jìn)行篩選。研究人員首先基于配對(duì)的原發(fā)灶-轉(zhuǎn)移灶的蛋白質(zhì)組/磷酸化蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，量化分析了激酶與底物相互作用網(wǎng)絡(luò);通過激酶活性富集、激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析了蛋白質(zhì)亞型之間，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的異質(zhì)性。在此研究基礎(chǔ)上，研究人員建立了來自22位結(jié)直腸癌患者的31個(gè)人源性腫瘤異種移植模型，并進(jìn)行了三種激酶靶向藥物(Afatinib、Gefitinib和Regorafenib)的藥敏實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了來自同一患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。研究結(jié)果表明，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療不僅是個(gè)性化的，甚至是位置特異的。更重要的是，在藥敏模型對(duì)應(yīng)的腫瘤組織中，三種藥物靶向基因幾乎沒有發(fā)生相關(guān)突變，然而，一些腫瘤組織卻顯示出良好的藥物敏感性，這表明在指示藥物敏感性方面，激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)的判別可能比基因突變存在與否更為敏感和直接。通過構(gòu)建激酶-底物網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該研究為藥效判別提供了準(zhǔn)確的預(yù)測，從而為癌癥個(gè)性化用藥提出了超越基因組分析的新方向。

　　在此工作基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)正在構(gòu)建更大規(guī)模的基于組學(xué)大數(shù)據(jù)腫瘤用藥數(shù)據(jù)庫，爭取早日發(fā)布并應(yīng)用于臨床，最終使癌癥患者獲益。

　　此項(xiàng)研究工作在曾嶸研究員、張衛(wèi)教授和吳家睿研究員共同指導(dǎo)下，主要由曾嶸組副研究員李辰、博士研究生孫怡迪，長海醫(yī)院肛腸外科主治醫(yī)師于冠宇、吳家睿組研究助理崔靜如和長海醫(yī)院肛腸外科副主任樓征等合作完成。工作還得到分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究組，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)研究組，美國范德堡大學(xué)石瑜研究組的協(xié)助。該項(xiàng)目得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和自然科學(xué)基金委經(jīng)費(fèi)支持。