7月23日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation上在線發(fā)表題為 “ERG orchestrates chromatin interactions to drive prostate cell fate reprogramming”的研究成果。該研究利用類器官培養(yǎng)技術(shù)、基因工程編輯小鼠、CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)、多組學(xué)測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG融合基因通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)的相互作用來(lái)決定前列腺細(xì)胞的命運(yùn)。

　　腫瘤的起始和進(jìn)展過(guò)程中往往伴隨著腫瘤細(xì)胞的退分化現(xiàn)象，但是早期對(duì)去勢(shì)治療敏感的前列腺癌細(xì)胞卻維持著終末分化的管腔細(xì)胞表型。近期的研究表明，前列腺癌細(xì)胞中基因突變較少，但是卻都存在大量的染色體缺失、重排、融合、擴(kuò)增等異?，F(xiàn)象。其中有50%的前列腺癌病人含有TMPRSS2基因與ERG基因融合，這也是目前在前列腺癌中最普遍的一種染色體重排。雖然TMPRSS2-ERG基因的融合是前列腺癌病人中最常見(jiàn)的一種基因重排，但是目前TMPRSS2-ERG基因融合僅作為一種檢測(cè)前列腺癌的一種分子標(biāo)識(shí)。前列腺癌細(xì)胞中這種大量存在的染色體異?？赡芘c前列腺細(xì)胞的命運(yùn)決定密切相關(guān)，但是前列腺癌細(xì)胞的命運(yùn)決定機(jī)制卻一直是前列腺癌研究領(lǐng)域懸而未決的重要科學(xué)問(wèn)題。在該項(xiàng)研究中，研究人員全面地解析了與前列腺癌細(xì)胞命運(yùn)決定相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，并發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG融合基因與前列腺癌細(xì)胞的管腔細(xì)胞表型高度相關(guān)。

　　為研究TMPRSS2-ERG融合基因與前列腺細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)系，高棟研究組研究人員首先構(gòu)建過(guò)表達(dá)TMPRSS2-ERG融合基因的基因工程小鼠和前列腺類器官，通過(guò)病理學(xué)和分子細(xì)胞生物學(xué)檢測(cè)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(RNA-Seq)、染色質(zhì)開(kāi)放性測(cè)序(ATAC-Seq)、染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序(ChIP-Seq)，進(jìn)一步闡明TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。其次，通過(guò)RNA-Seq、ATAC-Seq和ChIP-Seq的生物信息學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)Trp63和TMPRSS2-ERG融合基因是決定前列腺細(xì)胞命運(yùn)的兩大關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步，研究人員通過(guò)三維染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)(BL-Hi-C)和ChIP-Seq整合分析發(fā)現(xiàn)調(diào)控Trp63表達(dá)的超級(jí)增強(qiáng)子，并且發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG通過(guò)結(jié)合這一調(diào)控Trp63表達(dá)的超級(jí)增強(qiáng)子來(lái)降低Trp63的表達(dá)，從而決定前列腺細(xì)胞的命運(yùn)。最后，通過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)將TMPRSS2-ERG在這一超級(jí)增強(qiáng)子內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)敲除以后，發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞的命運(yùn)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。綜上所述，這一研究解析了早期前列腺癌細(xì)胞維持著終末分化命運(yùn)的原因，發(fā)現(xiàn)了TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

　　分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員為本文通訊作者，中國(guó)科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心陳俞教授為共同通訊作者，高棟研究組博士生李飛、夏欣祎、王勇研究組苑秋月為本文共同第一作者。該研究得到了分子細(xì)胞卓越中心季紅斌研究員，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Ping Chi教授和Brett Carver教授的大力支持。該工作得到中國(guó)科學(xué)院、基金委、科技部、細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等經(jīng)費(fèi)支持。

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