7月13日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Protein &Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）姜海研究組與張雷研究組合作的最新研究成果“SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling”。

　　原癌基因可以通過(guò)染色體區(qū)段擴(kuò)增的方式，在癌細(xì)胞中增加拷貝數(shù)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。然而在這些染色體擴(kuò)增區(qū)段上，通常有許多相鄰基因與原癌基因一同擴(kuò)增，因此部分腫瘤染色體擴(kuò)增區(qū)段上的原癌基因尚不明確。從理論上來(lái)說(shuō)，由于原癌基因?qū)τ谀[瘤生成的不可或缺性，在同一個(gè)染色體擴(kuò)增區(qū)段上的多個(gè)基因中，原癌基因應(yīng)當(dāng)在最多數(shù)目的癌癥樣本中擴(kuò)增。近期癌癥基因組數(shù)據(jù)的大量積累，使得對(duì)這一問(wèn)題的精確分析成為可能。

　　博士生徐亮在姜海研究員的指導(dǎo)下，從COSMIC腫瘤基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中匯總了所有蛋白編碼基因在一萬(wàn)四千多個(gè)腫瘤基因組中的擴(kuò)增情況，并參照每個(gè)基因在染色體上的位置，對(duì)各個(gè)染色體擴(kuò)增區(qū)段中的原癌基因進(jìn)行了研究。分析發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)腫瘤中擴(kuò)增第二頻繁的染色體區(qū)段11q13上，擴(kuò)增頻率最高的不是細(xì)胞周期調(diào)控因子Cyclin D1（CCND1），而是此前自閉癥相關(guān)基因SHANK2，擴(kuò)增后者的腫瘤樣本的數(shù)目是前者的近兩倍。這提示SHANK2可能是一個(gè)新的潛在原癌基因。

　　與此同時(shí)，張雷研究組在果蠅中進(jìn)行了HIPPO信號(hào)通路的新調(diào)控因子的全基因組篩選。研究發(fā)現(xiàn) SHANK2的同源基因prosap在果蠅中過(guò)表達(dá)后，可以極為顯著地抑制HIPPO通路活性，引起細(xì)胞過(guò)度增殖。將這一結(jié)果與SHANK2的癌癥基因組分析結(jié)果相結(jié)合，研究人員推測(cè)SHANK2可能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中也能干擾HIPPO通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和癌癥發(fā)生。姜海研究組在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)中驗(yàn)證了SHANK2對(duì)HIPPO通路的干擾效應(yīng)，并證實(shí)SHANK2能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和小鼠體內(nèi)的腫瘤發(fā)生。在分子機(jī)理上，過(guò)表達(dá)的SHANK2通過(guò)PDZ結(jié)構(gòu)域，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合LATS1的激活蛋白ARHGEF7，干擾LATS1對(duì)YAP的磷酸化。PDZ結(jié)構(gòu)域的刪除突變體SHANK2不再能夠干擾HIPPO通路，并且失去了促腫瘤能力。

　　研究人員進(jìn)一步分析了SHANK2作為新型原癌基因，是否可以提供潛在的治療靶點(diǎn)。在SHANK2過(guò)表達(dá)、HIPPO通路異常的腫瘤細(xì)胞系中，敲減SHANK2可以恢復(fù)HIPPO通路活性，并且完全抑制細(xì)胞增殖。這提示SHANK2可能是一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。值得注意的是，在成年人中SHANK2僅在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，不參與外周組織正常細(xì)胞的增殖，因此SHANK2作為一個(gè)原癌基因有其特殊性。作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可能可以利用血腦屏障，利用RNAi、反義核苷酸等技術(shù)僅在外周系統(tǒng)中干擾SHANK2，從而實(shí)現(xiàn)低毒性的癌癥治療。

　　該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)SHANK2是一個(gè)此前未知的原癌基因，進(jìn)一步注解了11q13這一在10-20%腫瘤中出現(xiàn)擴(kuò)增的染色體區(qū)段的促癌效應(yīng)。該項(xiàng)研究還表明，SHANK2是一個(gè)進(jìn)化上保守的HIPPO通路調(diào)控因子，這進(jìn)一步豐富了對(duì)于HIPPO通路的認(rèn)知，并指出了腫瘤細(xì)胞逃逸HIPPO抑癌效應(yīng)的新途徑。

　　分子細(xì)胞卓越中心姜海研究員和張雷研究員為本文的共同通訊作者，博士研究生徐亮為本文第一作者。研究過(guò)程中得到了分子細(xì)胞卓越中心曾藝研究員等的大力協(xié)助。該項(xiàng)成果受到了科技部、中科院和國(guó)家自然科學(xué)基金等的經(jīng)費(fèi)支持，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)等的支持。

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