11月26日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊EMBO Journal在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)朱學(xué)良研究組的最新研究成果“Rabl2 GTP hydrolysis licenses BBSome-mediated export to fine-tune ciliary signaling”。該研究揭示了一個(gè)纖毛特異性的小GTP酶Rabl2對(duì)膜蛋白運(yùn)出纖毛的重要調(diào)控作用。
纖毛(cilium)是一種在人體內(nèi)廣泛分布、突出于細(xì)胞表面的富含微管的毛發(fā)狀細(xì)胞器，不僅能通過擺動(dòng)產(chǎn)生力，還能作為細(xì)胞的“天線”感知胞外的生物信號(hào)(如Hedgehog信號(hào)分子)、化學(xué)信號(hào)(如氣味分子)和物理信號(hào)(如光和機(jī)械力)。G蛋白偶聯(lián)受體等信號(hào)分子在纖毛中的定位和向外運(yùn)輸與其信號(hào)通路的激活程度密切相關(guān)，而這些過程的異常會(huì)導(dǎo)致發(fā)育缺陷和多囊腎、多指/趾、智力低下、肥胖、心血管病和骨骼發(fā)育異常等遺傳疾病，統(tǒng)稱纖毛病。BBSome是由8個(gè)在-巴德-畢氏綜合征(Bardet-Biedl syndrome, BBS)中突變的蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。它通過結(jié)合鞭毛內(nèi)運(yùn)輸(intraflagellar transport，IFT)復(fù)合物和纖毛內(nèi)的膜蛋白，介導(dǎo)膜信號(hào)分子的負(fù)向運(yùn)輸并使其能隨分子馬達(dá)Dynein驅(qū)動(dòng)的IFT列車(IFT train)穿越纖毛的屏障——轉(zhuǎn)接區(qū)(transition zone)。
盡管纖毛介導(dǎo)的信號(hào)通路具有重要的生物學(xué)功能，但其精細(xì)調(diào)控機(jī)制還不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，與之前報(bào)道的人類Rabl2不同，小鼠的Rabl2并不影響纖毛發(fā)生。而且，發(fā)現(xiàn)GTP結(jié)合形式的Rabl2與IFT復(fù)合物一起進(jìn)入纖毛，并在IFT列車穿出轉(zhuǎn)接區(qū)的過程中造成BBSome及其膜蛋白“貨物”的脫落，導(dǎo)致它們?cè)诶w毛內(nèi)積累。只有當(dāng)Rabl2將其GTP水解成GDP并因此從IFT復(fù)合物上解離后，BBSome及其貨物才能高效地穿出轉(zhuǎn)接區(qū)。缺乏Rabl2或表達(dá)不能水解GTP的突變體Rabl2Q80L均導(dǎo)致Hedgehog信號(hào)的異常，前者使小鼠表現(xiàn)出雄性不育、肥胖、多趾和視網(wǎng)膜退行性病變等表型，而后者導(dǎo)致新生鼠死亡和腎臟發(fā)育異常等表型。因此，Rabl2的這一開關(guān)功能精細(xì)地調(diào)控了纖毛介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，保障了個(gè)體發(fā)育和自穩(wěn)態(tài)維持的正常。
中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心段世超博士、博士研究生李昊和張毅榮博士為該論文共同第一作者，鄢秀敏研究員和朱學(xué)良研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到了分子細(xì)胞卓越中心李勁松研究員和博士研究生楊蘇明的大力協(xié)助。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的資助。該項(xiàng)研究得到分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
Rabl2調(diào)控膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出纖毛的模式圖
