12月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程新研究員、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐成冉教授、分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員和上海長征醫(yī)院殷浩教授的合作研究成果“Large-scale Generation of Functional and Transplantable Hepatocytes and Cholangiocytes from Human Endoderm Stem Cells（基于人內(nèi)胚層干細(xì)胞大規(guī)模制備功能性和可移植性的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞）”。

　　肝臟由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（hepatocytes）和膽管上皮細(xì)胞（cholangiocytes）等多種細(xì)胞構(gòu)成，其損傷及功能紊亂嚴(yán)重影響人類健康。全球每年終末期肝病死亡人數(shù)高達(dá)200萬。肝臟移植是目前治療終末期肝病的最有效手段，但其應(yīng)用嚴(yán)重受制于供體匱乏。體外再造肝臟組織/器官是解決供體來源的最佳途徑，但也受制于肝臟細(xì)胞的來源限制。此外，肝臟細(xì)胞的來源短缺以及肝組織體外模型的缺失也嚴(yán)重制約了藥物篩選及毒理研究。由于肝臟包含超過10¹¹的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和約10¹⁰的膽管上皮細(xì)胞，上述應(yīng)用對肝臟細(xì)胞的來源、數(shù)量、純度、質(zhì)量及安全性等方面提出了很高要求。因此，建立高效的肝臟細(xì)胞體外規(guī)模制備及質(zhì)檢體系不僅是應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的不二選擇，也成為當(dāng)今轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

　　為了滿足肝病治療及體外藥物篩選等應(yīng)用對肝臟細(xì)胞在數(shù)量、質(zhì)量及安全性等方面的要求，程新研究團(tuán)隊(duì)及其合作者建立了高效的基于人內(nèi)胚層干細(xì)胞系（hEnSCs）的體外規(guī)?；蜗蚍只w系，使規(guī)模制備高純度的肝母細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（E-heps）及膽管上皮細(xì)胞（E-chos）成為可能。研究者利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)深入解析了該體系各關(guān)鍵分化步驟的細(xì)胞群體，并與原代及其他來源的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)的對比。功能實(shí)驗(yàn)顯示E-heps和E-chos具有成體細(xì)胞的分泌、代謝及解毒功能；包囊化的E-heps經(jīng)移植后可挽救急性肝衰動物；E-chos在小鼠腎包囊下可形成膽管網(wǎng)絡(luò)。該研究為肝病治療及疾病模擬提供了先進(jìn)的細(xì)胞規(guī)模制備及質(zhì)檢體系。

　　本研究建立的基于人內(nèi)胚層干細(xì)胞的規(guī)模化肝向分化系統(tǒng)為體外藥物篩選、肝病模擬、肝臟體外構(gòu)建以及肝病細(xì)胞治療等應(yīng)用奠定了技術(shù)及理論基礎(chǔ)。未來的研究方向?qū)⒕劢褂隗w系的優(yōu)化完善，包括尋找更優(yōu)的起始種子細(xì)胞類型（如雙潛能的肝干細(xì)胞系等）、進(jìn)一步降低終末分化細(xì)胞的群體異質(zhì)性、進(jìn)一步提高終末分化細(xì)胞體內(nèi)整合及再殖能力，進(jìn)而探索利用體外制備的肝臟細(xì)胞構(gòu)建血管化和膽管化的肝組織以及肝病細(xì)胞治療的可行性。

　　該研究工作主要由分子細(xì)胞卓越中心程新組馮思思博士、吳佳穎博士、鄧小剛博士，陳洛南組邱偉林博士和北京大學(xué)徐成冉組楊李博士共同完成，程新研究員、徐成冉研究員、陳洛南研究員和殷浩教授為該論文的共同通訊作者，同時(shí)得到分子細(xì)胞卓越中心惠利健研究員和上海藥物研究所潘國宇研究員的指導(dǎo)和幫助。該研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金資助，以及動物平臺、細(xì)胞分析平臺和分子生物學(xué)平臺等的支持。

基于人內(nèi)胚層干細(xì)胞的規(guī)?；蜗蚍只到y(tǒng)