巨噬細胞通過模式識別受體等機制，識別細菌的各種組分，能啟動炎癥反應(yīng)、吞噬細菌或者導(dǎo)致感染巨噬細胞發(fā)生焦亡等，在宿主防御細菌感染中發(fā)揮重要作用。在感染細菌或被LPS激活后，巨噬細胞發(fā)生顯著的葡萄糖代謝變化，包括有氧糖酵解、磷酸戊糖途徑、三羧酸循環(huán)。葡萄糖代謝不僅與巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，也與細胞自噬或吞噬功能相關(guān)。葡萄糖能量代謝不足會導(dǎo)致細胞ATP水平下降，激活能量傳感器AMPK相關(guān)的信號通路，促進自噬。那么在應(yīng)對細菌感染時，巨噬細胞通過哪些關(guān)鍵分子及信號通路，能將炎癥反應(yīng)、細胞焦亡、吞噬清除細菌與葡萄糖代謝緊密聯(lián)系整合在一起，從而影響宿主抗細菌感染的進程呢？

　　10月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Autophagy在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）王紅艷團隊與上海大學(xué)魏濱團隊及蘇州大學(xué)何玉龍團隊的合作研究成果“FLT4/VEGFR3 activates AMPK to coordinate glycometabolic reprogramming with autophagy and inflammasome activation for bacterial elimination”，該研究揭示了巨噬細胞表面的酪氨酸激酶受體VEGFR3與AMPK形成的信號軸能整合糖代謝、炎癥小體活化、細胞焦亡和吞噬清除細菌的功能。

　　研究人員前期的工作發(fā)現(xiàn)細菌感染的巨噬細胞誘導(dǎo)性上調(diào)表面受體VEGFR3（血管內(nèi)皮生長因子受體-3，又稱FLT4）和相應(yīng)配體VEGFC的表達（Immunity 2014 Apr 17;40(4):501-14）。在本研究中，通過分析敗血癥小鼠模型肝臟組織中葡萄糖代謝譜，發(fā)現(xiàn)與野生小鼠相比，VEGFR3缺陷小鼠明顯降低磷酸戊糖途徑、NAD(P)H含量、三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物檸檬酸，這些代謝產(chǎn)物能參與巨噬細胞清除細菌的功能；VEGFR3缺陷小鼠也同時上調(diào)了琥珀酸和乳酸等促炎代謝物在肝臟組織中的水平。巨噬細胞通過VEGFR3增加吞噬、ROS產(chǎn)生和自噬體的成熟，促進細菌清除；同時也能抑制caspase-1介導(dǎo)的炎癥小體活化和巨噬細胞的焦亡；這些功能伴隨著上述糖代謝產(chǎn)物的相應(yīng)變化。在分子機制上，VEGFR3結(jié)合并促進AMPKα亞基中Y247和Y441/442的磷酸化，進而激活A(yù)MPK。利用AMPK激動劑AICAR能夠有效回復(fù)VEGFR3突變體對糖代謝重編程和炎癥小體活化的作用。鑒于攜帶VEGFR3突變的患者反復(fù)出現(xiàn)難以清除的感染，期望本研究能對這類病人提出新型治療策略。

　　分子細胞卓越中心王紅艷研究組馬麗博士、李偉蕓博士（現(xiàn)為廈門大學(xué)生科院任助理教授）、張彥波博士（現(xiàn)為哈佛醫(yī)學(xué)院博士后），上海大學(xué)魏濱研究組齊琳琳（中科院武漢病毒所博士生）為本文的共同第一作者。特別感謝復(fù)旦大學(xué)余紅秀教授、北京生命科學(xué)研究所邵峰院士、分子細胞卓越中心何勇寧研究員（現(xiàn)為上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院研究員）的大力幫助。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1985338 

巨噬細胞利用VEGFR3-AMPK信號軸整合糖代謝、炎癥小體活化和焦亡、吞噬細菌的模型圖