1月30日，國際學(xué)術(shù)期刊National Science Review 在線發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究組（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院孫藝華組合作的研究成果“Targeting HSPA1A in ARID2-deficient lung adenocarcinoma”。該研究揭示ARID2在肺腺癌惡性進展中的功能及機制，并提出靶向ARID2缺陷型肺腺癌的治療策略。
肺癌發(fā)病率和致死率常年高居各類惡性腫瘤前列，其中肺腺癌是最常見的肺癌亞型，約占肺癌總數(shù)的一半。近年研究發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。哺乳動物的SWI/SNF復(fù)合物主要有兩種復(fù)合物形式：一種由10個亞基構(gòu)成的BRG1或BRM相關(guān)因子（BRG1/hBRM-associated factors, BAF）復(fù)合物；另一種由12個亞基構(gòu)成的Polybromo相關(guān)BAF（Polybromo-associated BAF, PBAF）復(fù)合物。其中BAF200亞基又名ARID2蛋白，是PBAF復(fù)合物中的一個重要成員。在肺腺癌中ARID2是繼TP53、KRAS、EGFR、CDKN2A和LKB1之后最為常見的突變基因之一，其失活突變率約占7.3%。然而，關(guān)于ARID2在肺腺癌發(fā)生發(fā)展中的功能尚不清楚。
研究人員發(fā)現(xiàn)在人和小鼠肺腺癌發(fā)生發(fā)展過程中，ARID2表達(dá)水平會逐漸降低。利用基于KrasG12D的原發(fā)肺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，敲除ARID2會顯著加速肺腺癌的惡性進展，提示ARID2扮演抑癌基因的角色。機制分析發(fā)現(xiàn)，ARID2主要通過結(jié)合在HSPA1A啟動子區(qū)來抑制HSPA1A基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮其抑癌基因的功能。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，抑制HSPA1A可以特異性地抑制ARID2缺陷型肺腺癌的惡性進展。該研究不僅揭示ARID2是負(fù)向調(diào)控肺腺癌惡性進展的重要基因，而且提示HSPA1A有望成為ARID2缺陷型肺腺癌的潛在治療靶標(biāo)。
分子細(xì)胞卓越中心王雪博士 、王月桐博士和方兆元副研究員為該論文的共同第一作者。季紅斌研究員、胡良副研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院孫藝華教授為該論文的共同通訊作者。工作得到分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員、孟飛龍研究員、周斌研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張新教授，曲阜師范大學(xué)劉金峰副教授，上海市第六人民醫(yī)院張志奇副教授，紐約大學(xué)Kwok-Kin Wong教授等支持及國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項目等資助。
ARID2負(fù)向調(diào)控肺腺癌惡性進展模式圖
