3月21日，國際學術(shù)期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組、趙允研究組與上海交通大學附屬胸科醫(yī)院姚烽團隊的合作研究成果：“MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion”。該研究揭示了丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細胞轉(zhuǎn)位促進腫瘤免疫逃逸的功能及其機制。

　　肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見原因，肺癌的治療仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。盡管針對免疫檢查點的靶向治療（抗PD-1治療、抗PD-L1治療等）在許多惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著的成效，并且已經(jīng)在晚期肺癌的治療中發(fā)揮了重要作用，但并非所有PD-1陽性的肺癌患者都能從抗PD-1治療中獲益。解決腫瘤細胞對抗PD-1治療的耐藥性將具有重要的臨床意義。

　　丙酮酸脫氫酶復合物在線粒體中催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，橋接糖酵解與三羧酸循環(huán)代謝。楊巍維組的最新合作研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶復合物E1組分α亞基（PDHE1α）存在豐富的胞質(zhì)定位；胞質(zhì)PDHE1α通過促進磷脂酶PPM1B對IKKβ S177/181（IKKβ激活的關(guān)鍵磷酸化位點）的去磷酸化削弱了NF-κB信號通路的激活，增強了炎癥因子及細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）誘導的腫瘤細胞死亡。然而，MAPK等致癌信號（oncogenic signaling）的激活，導致胞質(zhì)PDHE1α S327位點被ERK2磷酸化并轉(zhuǎn)位到線粒體；胞質(zhì)PDHE1α水平的下降恢復了NF-κB信號通路的活化；同時，線粒體PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促進炎癥因子刺激下腫瘤細胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促進了腫瘤細胞在炎癥因子刺激下的存活，增強了腫瘤細胞對CTLs的耐受性，最終促進了腫瘤的免疫逃逸和抗PD-1治療的耐藥性。

　　此外，肺癌患者腫瘤組織中PDHE1α S327磷酸化水平與胞質(zhì)PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相關(guān)；胞質(zhì)PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平與肺癌患者的惡性程度和預后相關(guān)。

　　該工作發(fā)現(xiàn)了PDHE1α亞細胞轉(zhuǎn)位在腫瘤免疫逃逸中的新功能；揭示了磷酸化調(diào)控PDHE1α亞細胞轉(zhuǎn)位及PDHE1α亞細胞轉(zhuǎn)位調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機制；提示了抑制PDHE1α的磷酸化可以阻斷腫瘤的免疫逃逸并提高腫瘤免疫治療的療效。

　　分子細胞卓越中心楊巍維研究員、趙允研究員和上海交通大學附屬胸科醫(yī)院姚烽副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。楊巍維組張亞娟副研究員和博士研究生趙明為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金、中國科學院青年基礎(chǔ)研究項目等資助。該項研究工作得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術(shù)平臺、化學生物學技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00543-7。

MAPK信號誘導的PDHE1α的磷酸化和轉(zhuǎn)位促進腫瘤免疫逃逸