3月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究組、上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王皞鵬課題組、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤團(tuán)隊、上海市第一人民醫(yī)院宋獻(xiàn)民課題組的合作研究成果： “Tuning Charge Density of Chimeric Antigen Receptor Optimizes Tonic Signaling and CAR-T Cell Fitness” ，并被雜志列為精選論文（Featured Article）。該論文闡明CAR-T細(xì)胞中基底信號形成機制，并開發(fā)了基于基底信號調(diào)控的CAR理性設(shè)計平臺， 為推進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療實體瘤提供新策略。

　　CAR-T細(xì)胞治療是通過在T細(xì)胞上表達(dá)嵌合型抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其在患者體內(nèi)識別并殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤免疫療法。CAR-T療法在血液腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著效果，多種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已獲批上市，但在治療實體瘤方面一直療效不佳，其中一個重要原因是CAR-T 細(xì)胞容易功能耗竭。這一直是實體腫瘤CAR-T治療的瓶頸所在。

　　近期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)實體腫瘤CAR受體在無腫瘤抗原刺激時，仍然會產(chǎn)生一種持續(xù)的基底信號，而這種基底信號會持續(xù)刺激CAR-T細(xì)胞，導(dǎo)致后者功能耗竭。同時，基底信號的過度不足也會影響CAR-T細(xì)胞的持續(xù)和療效。因此，了解基底信號形成和維持的機制是解決上述難題的關(guān)鍵。

　　本工作中，研究人員首次揭示了CAR受體表面正電荷斑塊（PCP）介導(dǎo)的靜電作用是基底信號的重要發(fā)生機制。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)靶向?qū)嶓w瘤的CAR-T細(xì)胞往往會因為基底信號強度過高導(dǎo)致自發(fā)耗竭，可以通過提高鹽離子濃度或者縮小PCP的方法來減弱實體瘤CAR-T細(xì)胞的基底信號，提高它們的體內(nèi)生存優(yōu)勢。然而，某些治療血液腫瘤的CAR-T細(xì)胞會因為基底信號強度不足導(dǎo)致持續(xù)能力不夠，如CD19、CD22 CAR等，可通過增大PCP的方法來增強該類CAR-T細(xì)胞的基底信號，增強它們的體內(nèi)持續(xù)能力。

　　本工作還建立了CAR理性設(shè)計的理論體系，能為CAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計提供評價指導(dǎo)和功能預(yù)測，大大加速CAR-T的研發(fā)效率和進(jìn)程，進(jìn)而推動腫瘤尤其是實體瘤CAR-T治療研究領(lǐng)域的發(fā)展。王皞鵬研究員、吳海濤教授、許琛琦研究員和宋獻(xiàn)民教授為共同通訊作者。該項研究工作得到了中科院青年團(tuán)隊及上海市基礎(chǔ)特區(qū)研究項目等資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00789-0 

CAR受體表面電荷的分布

（臨床中常見的10種CAR的設(shè)計。其中藍(lán)色為正電荷基團(tuán)，紅色為負(fù)電荷基團(tuán)。）

CAR-T基底信號的產(chǎn)生機制與調(diào)控方法