6月10日，國際學術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)楊巍維研究組與上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院姚烽教授以及中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院曲秀娟教授的合作成果：“IGFBP1 Sustains Cell Survival during Spatially-Confined Migration and Promotes Tumor Metastasis”。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移過程中面臨的空間限制會誘導其發(fā)生凋亡，一部分腫瘤細胞可通過分泌胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1 (IGFBP1)以抵抗空間限制誘導的細胞凋亡。機制上，IGFBP1通過抑制AKT1介導的SOD2磷酸化來增強SOD2酶活性以清除線粒體中積聚的ROS，從而維持腫瘤細胞在限制空間中的存活并最終促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥治療的最大問題，也是癌癥患者死亡的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟的復雜過程，細胞遷移是這種復雜級聯(lián)反應的關(guān)鍵步驟之一，癌細胞在空間復雜的微環(huán)境中需要通過狹窄的空間，如細胞外基質(zhì)(ECM)的孔隙，ECM纖維、肌肉、神經(jīng)纖維之間的隧道樣軌跡，血管和靶器官的脈管系統(tǒng)。因此了解癌細胞在限制空間中遷移的機制對阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的治療措施開發(fā)具有重要的意義。

　　IGFBP家族蛋白能夠結(jié)合IGF-I和IGF-II，從而調(diào)控IGF信號響下游的傳導。其中IGFBP1在調(diào)控IGF-I信號傳導過程中具有重要作用，并影響著細胞增殖、存活、運動、代謝等一系列下游生物學事件。楊巍維組合作研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在限制空間遷移的過程中，受機械擠壓力的作用，IGFBP1的表達和分泌顯著升高;分泌的IGFBP1抑制AKT1介導的線粒體超氧化物歧化酶(SOD2)第27位絲氨酸(S)的磷酸化修飾，進而增強了SOD2抗氧化酶活性;SOD2活性的增強削弱了空間受限的癌細胞中線粒體活性氧(ROS)的積累，從而支持腫瘤細胞在肺組織血管中的生存，并加速小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　通過對肺癌病人腫瘤組織樣本的分析，他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移復發(fā)的病人具有更高的IGFBP1表達水平。同時，肺癌病人的血液樣本分析結(jié)果也表明轉(zhuǎn)移復發(fā)的病人血液中分泌的IGFBP1水平也更高。這些結(jié)果預示IGFBP1具有作為治療靶點以及臨床診斷指標的潛能。

　　綜上，該工作發(fā)現(xiàn)了IGFBP1在空間限制性遷移中維持細胞存活并促進腫瘤轉(zhuǎn)移的新功能;揭示了IGFBP1通過活化SOD2清除線粒體ROS來促進癌細胞存活和腫瘤轉(zhuǎn)移的新機制;提示了IGFBP1或SOD2的抑制能夠阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，以及腫瘤組織和血清中IGFBP1的水平可以預測肺癌的轉(zhuǎn)移及預后。

　　分子細胞卓越中心楊巍維研究員、上海交通大學附屬胸科醫(yī)院姚烽教授和中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院曲秀娟教授為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士后蔡國慶、國科大杭州高等研究院博士生戚怡君和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院危平教授為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃項目等資助。該項研究工作得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的支持。

　　文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206540