9月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）石建濤組最新合作研究成果“DNA methylation profiling to determine the primary sites of metastatic cancers using formalin-fixed paraffin-embedded tissues”。 這項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種新方法，利用醫(yī)學(xué)病理學(xué)中常用的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本，構(gòu)建DNA甲基化信息圖譜，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性癌癥的原發(fā)部位。

　　識(shí)別癌癥的原發(fā)部位對(duì)于癌癥診斷和后續(xù)治療至關(guān)重要。過(guò)去二十年中，針對(duì)腫瘤抗原的免疫組織化學(xué)（IHC）一直被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠判定50-65%的轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)部位。然而，約有3-9%的轉(zhuǎn)移癌在臨床上無(wú)法確定其原發(fā)部位，被稱為原發(fā)灶不明腫瘤（CUP）。開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的CUP組織溯源方法，意義重大。DNA甲基化呈現(xiàn)出較強(qiáng)的組織特異性，是組織溯源理想的分子標(biāo)志物。

　　研究人員首先對(duì)10種常見(jiàn)腫瘤的新鮮凍存樣本進(jìn)行了簡(jiǎn)并甲基化測(cè)序（RRBS），構(gòu)建了高質(zhì)量的原發(fā)灶訓(xùn)練集（n=498）。同時(shí)，研究人員開(kāi)發(fā)了一種使用FFPE樣本生成DNA甲基化圖譜庫(kù)的方法（FFPE-RRBS），能夠檢測(cè)納克級(jí)高度降解DNA，構(gòu)建了獨(dú)立的轉(zhuǎn)移灶驗(yàn)證集（n=215）。接下來(lái)，研究人員利用四種甲基化評(píng)估方法和七種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了28個(gè)分類器,其中基于平均甲基化的線性支持向量機(jī)（BELIVE）表現(xiàn)最佳，在轉(zhuǎn)移灶驗(yàn)證集上總體準(zhǔn)確度（AUC）達(dá)到0.95。最后，研究者進(jìn)行了一個(gè)前瞻性研究，對(duì)68名CUP患者的FFPE樣品進(jìn)行了判定，敏感度達(dá)到81%（top-1）；如果考慮前三個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果（top-3），敏感度可達(dá)93%。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任張仕蓉、分子細(xì)胞卓越中心博士后何樹(shù)濤、浙江省腫瘤醫(yī)院特聘研究員朱欣為本研究的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所谷紅倉(cāng)研究員、分子細(xì)胞卓越中心石建濤研究員和杭州腫瘤醫(yī)院的馬勝林教授為本文的共同通訊作者。本項(xiàng)目受到國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省和國(guó)家衛(wèi)健委等多個(gè)項(xiàng)目資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41015-0 

BELIVE模型在獨(dú)立驗(yàn)證集（轉(zhuǎn)移癌）上的預(yù)測(cè)表現(xiàn)