2月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）沈義棟研究組、吳立剛研究組與北京大學(xué)、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所（中國科學(xué)院-馬普學(xué)會計算生物學(xué)伙伴研究所）韓敬東研究組的合作研究成果：“Tissue-specific profiling of age-dependent miRNAomic changes in Caenorhabditis elegans”。這項研究揭示了不同組織中miRNA表達隨年齡變化的差異性及其在衰老過程中的潛在作用。研究還進一步探索了不同組織間的miRNA信號網(wǎng)絡(luò)，基于miRNA轉(zhuǎn)錄報告基因和測序結(jié)果的異同、再結(jié)合胞外囊泡中miRNA的轉(zhuǎn)錄組研究，首次在動物個體水平與組學(xué)水平繪制了一張miRNA在組織間傳遞的圖譜，并全景性地指出miRNA可能通過組織間運輸協(xié)調(diào)不同組織的衰老。

　　衰老表現(xiàn)為各組織多層次生理功能的系統(tǒng)性衰退。機體內(nèi)各個組織的衰老是有序協(xié)同的。揭示驅(qū)動個體單個組織衰老的生物學(xué)過程，探究衰老信號在組織間的傳遞及其作用，對于理解個體的系統(tǒng)性衰老是必不可少的。許多miRNA已被發(fā)現(xiàn)是衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。除了細胞內(nèi)的功能外，miRNA也是重要的細胞間信號傳導(dǎo)的信使。沈義棟研究組之前的研究發(fā)現(xiàn)腸道分泌的一個miRNA會在衰老過程中影響秀麗隱桿線蟲（以下簡稱為“線蟲”）體壁肌肉中的自噬，揭示了miRNA作為組織間衰老信號在協(xié)同調(diào)控不同組織衰老方面的重要作用。線蟲是一種成熟的應(yīng)用于衰老研究的模式生物，壽命較短，只有數(shù)周，其身體結(jié)構(gòu)簡單，并且具有保守的衰老表型和機制。但是由于線蟲體型較小，難以解剖，對研究組織特異性與組織間miRNA信號在衰老中的作用造成了困難。

　　研究團隊通過顯微細胞抓取獲得高純度的線蟲成蟲主要組織，借力更高靈敏度更低噪音的單細胞測序技術(shù)，可以對10-40個線蟲細胞組成的樣品同時進行長RNA轉(zhuǎn)錄組與小RNA轉(zhuǎn)錄組的研究。在該項工作中，研究團隊發(fā)現(xiàn)miRNA轉(zhuǎn)錄組在衰老組織中表現(xiàn)出顯著的變化，并且具有明顯的組織特異性。研究者利用現(xiàn)有的PmiR::GFP轉(zhuǎn)基因線蟲株系系統(tǒng)性地研究了年輕和年老線蟲中的miRNA的轉(zhuǎn)錄，與線蟲組織的miRNA轉(zhuǎn)錄組進行比較后，他們發(fā)現(xiàn)miRNA在不同組織中的轉(zhuǎn)錄水平和豐度水平存在相當大的不一致性——許多miRNA存在于檢測不到其轉(zhuǎn)錄的組織中，提示線蟲組織中存在大量來自于其它組織的miRNA。這一發(fā)現(xiàn)印證了在動物體內(nèi)存在一張綿密精細的組織間miRNA信號網(wǎng)絡(luò)的科學(xué)假設(shè)。

　　利用上述數(shù)據(jù)集，研究團隊繪制了線蟲中可能存在的組織間 miRNA 通訊網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)這一通訊網(wǎng)絡(luò)同樣受著衰老的調(diào)控。他們建立了線蟲分泌到體外的細胞外囊泡的分離提取方法，對年輕與年老線蟲的EVs中的miRNA進行了測序。進一步研究發(fā)現(xiàn)，衰老影響細胞外囊泡中miRNA的豐度與裝載率，暗示著隨著年齡的增長，miRNA向組織外的分泌可能具有一定的選擇性。研究團隊通過來自于同一份樣品的線蟲組織的長轉(zhuǎn)錄組與miRNA轉(zhuǎn)錄組信息，鑒定到存在負相關(guān)性相互作用的miRNA-靶基因?qū)?，再通過TagetScan預(yù)測miRNA的潛在靶基因進行篩選，建立了年輕和年老線蟲不同組織中miRNA與靶基因的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

　　綜上，該項研究對線蟲衰老相關(guān)miRNA 組學(xué)變化進行了全面分析，揭示了衰老進程中不同組織中miRNA表達的顯著變化，通過比較轉(zhuǎn)錄與豐度差異提示了miRNA跨組織傳遞的可能性，繪制了組織間miRNA運輸?shù)膹?fù)雜網(wǎng)絡(luò)以及衰老過程中的變化。研究者強調(diào)了miRNA在衰老過程中的組織特異性作用以及通過細胞外囊泡進行組織間通訊的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為衰老的分子機制提供了新的見解，并強調(diào)了在衰老研究中考慮組織特異性背景與組織間通訊的重要性。

　　分子細胞卓越中心博士研究生王雪晴、姜泉龍以及博士后張宏道為該論文的共同第一作者。分子細胞卓越中心沈義棟研究員、吳立剛研究員與北京大學(xué)、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所（中國科學(xué)院-馬普學(xué)會計算生物學(xué)伙伴研究所）韓敬東教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了德國馬普衰老生物學(xué)研究所Adam Antebi實驗室的大力支持。該研究得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)研究計劃、中國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科技重大專項等項目的資助，以及分子細胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺和細胞分析技術(shù)平臺的幫助與支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45249-4

衰老調(diào)控組織間miRNA的傳輸網(wǎng)絡(luò)，改變了各組織中的miRNA組。年輕（左）與年老（右）線蟲體內(nèi)神經(jīng)元（Neu）、腸（Int）、體壁肌肉（BWM）、表皮（Hyp）與假體腔細胞（Coel）之間miRNA的傳輸網(wǎng)絡(luò)。各組織中轉(zhuǎn)錄（T）的miRNA與在其中被檢測到（E）的miRNA的數(shù)量并不一致，很大程度上是因為有大量miRNA從其它組織被運進這些組織。