北京時間3月28日，國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍團隊、中國科學(xué)院上海藥物所徐華強團隊的合作研究成果：“Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design”。該研究綜合運用化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細胞功能學(xué)、在體動物行為學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，提出了一種名為“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA）”的全新多靶點、多功效藥物設(shè)計理念，為治療復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)提供了一條新路徑。

精神疾病的治療一直以來是醫(yī)學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。這些疾病的發(fā)病機理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)也千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發(fā)精神錯亂、也表現(xiàn)出記憶力減退、思維混亂等認知障礙。傳統(tǒng)的單一靶點藥物難以滿足患者的需求，而組合用藥往往面臨藥物體內(nèi)互作帶來的未知副作用風險。因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點的藥物變得至關(guān)重要。然而，如何設(shè)計這種多靶點、多功效藥物一直以來都是一大難題。

以血清素2A受體與1A受體為例，這兩個受體是許多精神疾病藥物的主要靶點。匹莫范色林（Pimavanserin）是一種選擇性拮抗血清素2A受體的藥物，在緩解精神分裂癥、阿爾茲海默癥和帕金森病相關(guān)的精神錯亂癥狀方面表現(xiàn)出顯著的臨床療效，但并未能延緩患者的認知減退進程（Friedman, N Engl J Med 2021; Meltzer et al., Schizophr Res 2012）。另一方面，血清素1A受體的激動劑（例如坦度螺酮Tandospirone）能夠改善老年癡呆癥患者的精神錯亂癥狀（Ochi et al., Clin Psychopharmacol Neurosci 2021）。在精神分裂癥治療中，坦度螺酮與典型抗精神病藥物氟哌啶醇（Haloperidol）聯(lián)用可同時改善精神錯亂以及部分認知功能（Sumiyoshiet al., Am J Psychiatry 2001）。研究團隊于是嘗試設(shè)計同時作用于這兩類受體的多靶點、雙向活性的化合物分子，即拮抗血清素2A受體和激活血清素1A受體，以實現(xiàn)雙向調(diào)控精神疾病癥狀的目標。

“北冥有魚，其名為鯤……化而為鳥，其名為鵬?！鼻f周在《逍遙游》中描繪了一幅大象無形的綺麗畫卷。在不同的情境下，具象可以相互轉(zhuǎn)化。與之類似，多靶點藥物分子如同鯤鵬，在結(jié)合不同類型受體時也可以發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)化，通過調(diào)整分子本身構(gòu)象狀態(tài)和結(jié)合姿勢，以適應(yīng)不同受體口袋的形狀，對受體活性進行調(diào)節(jié)。

汪勝研究組基于多年來對受體結(jié)構(gòu)藥理研究發(fā)現(xiàn)：血清素受體家族的激動劑配體傾向于采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向于采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。具有代表性的激動劑和拮抗劑分別是致幻劑LSD和抗精神病藥物盧美哌隆。LSD的麥角林四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)近似平面構(gòu)象，而側(cè)鏈二乙基酰胺基團則伸展向上，結(jié)合于受體淺表口袋；與之相反，盧美哌隆的四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)彎折構(gòu)象，與之相連的丁酮基氟苯基團則斜插向下，結(jié)合于受體的深部口袋。研究人員因此提出：具備類似構(gòu)造的藥物，其結(jié)合受體的模式可預(yù)測其藥效活性。在這一理念的啟發(fā)下，研究人員首先運用化學(xué)信息學(xué)手段從ChEMBL與Enamine兩大化合物庫中篩選出具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)骨架，連接第二藥效團氟苯環(huán)后，使得完整分子在結(jié)合血清素1A受體與2A受體時可分別采取“舒展向上”和“彎折向下”兩種構(gòu)象狀態(tài)，從而實現(xiàn)激動血清素1A受體與拮抗血清素2A受體的雙向活性。為驗證這一理念，研究人員選取具有代表性的四環(huán)骨架與氟苯基團相連，合成了IHCH-7179，并通過細胞功能實驗、復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析、行為藥理學(xué)等多維角度驗證了該分子的多重藥理特性。

該研究融合了化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細胞功能學(xué)實驗以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段。通過這些方法，研究團隊成功鑒定出通用可變形骨架所應(yīng)具備的特征，并提出了一種全新的多靶點、多功效活性的藥物設(shè)計思路。這一研究成果深化了我們對于復(fù)雜精神疾病藥物治療的藥理認知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復(fù)雜疾病的多靶點藥物提供了重要的理論指導(dǎo)。

分子細胞卓越中心陳章成博士、余競助理研究員，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所王歡副研究員，中國科學(xué)院上海藥物所徐沛雨博士（現(xiàn)為MIT和Broad研究所博士后）為該論文共同第一作者。分子細胞卓越中心汪勝研究員、上海科技大學(xué)iHuman研究所程建軍研究員、上海藥物所徐華強研究員為論文通訊作者。此外，北京康邁迪森公司提供重要的計算資源支持，分子細胞卓越中心裴鋼院士團隊在APP/PS1早老性癡呆小鼠模型方面提供協(xié)助。該項研究工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部重點研發(fā)項目、上海市自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青年促進會等資助。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X

圖： （A） 以IHCH-7179為代表的多靶點、多功效活性的藥物前體分子的設(shè)計理念及其在精神分裂癥與癡呆癥治療中的潛在應(yīng)用；（B）運用化學(xué)信息學(xué)方法從ChEMBL與Enamine兩大化合物庫中篩選具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)系骨架。