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4月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、陳洛南研究組與北京大學(xué)白凡研究組和深圳灣實(shí)驗(yàn)室于晨研究組合作研究成果：Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution。該研究工作系統(tǒng)性地解析了雄激素調(diào)控性別差異的分子細(xì)胞基礎(chǔ)。

在生物的進(jìn)化歷程中，性別是最為基本、最為重要的生物特征之一。性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、生理和疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中。比如絕大多數(shù)的非生殖系統(tǒng)癌癥高發(fā)于成年男性，與之相反，自身免疫性疾病則相對(duì)高發(fā)于成年女性。性別差異與多種遺傳和環(huán)境因素之間具有重要關(guān)聯(lián)，其中，雄激素水平的差異一直被認(rèn)為是導(dǎo)致性別差異的重要因素之一。然而，“雄激素如何調(diào)控性別差異？”仍不清晰，而且疾病診療的過程中雄激素水平與性別差異等因素未被足夠重視。因此，亟需解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，探索雄激素對(duì)性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展調(diào)控機(jī)制。這對(duì)開發(fā)新型針對(duì)雄激素和性別差異性疾病的診療策略具有重要意義。

為了深入解析雄激素在性別差異中所扮演的角色，研究人員對(duì)雄性小鼠分別進(jìn)行了摘除睪丸的去勢手術(shù)處理和對(duì)照組模擬手術(shù)處理，對(duì)雌性小鼠分別進(jìn)行了外源添加雄激素處理和對(duì)照組（溶媒）處理。研究人員首先對(duì)這四種小鼠的器官重量進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)淚腺、唾液腺和腎臟的重量在雄鼠中更大且受到雄激素正向調(diào)控，而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大且受到雄激素負(fù)向調(diào)控。這些數(shù)據(jù)提示了雄激素在器官大小的穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。為了進(jìn)一步解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，研究人員對(duì)以上四種小鼠的17個(gè)器官分別進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，繪制了首張用于系統(tǒng)性研究雄激素功能和性別差異的小鼠多器官單細(xì)胞圖譜。

鑒定雄激素在每種細(xì)胞類型中的分子靶點(diǎn)對(duì)于理解雄激素塑造性別差異的功能具有重要意義。研究人員對(duì)17種器官中的所有細(xì)胞類型進(jìn)行了基因表達(dá)分析，從整體上來看，無論是在雌鼠中添加雄激素還是在雄鼠中去除雄激素均能夠顯著減弱基因表達(dá)上存在的性別差異。研究人員在每種細(xì)胞類型中定義了其表達(dá)水平受雄激素調(diào)控且具有性別差異的基因（androgen-associated sex-biased DEG，AASB-DEG）。在AASB-DEG中鑒定到了Egfr、Fos和 Fosb等增殖分化調(diào)控因子，以及Ccl3、Il33和 Ccl4等免疫調(diào)控因子。值得注意的是，靶向雄激素信號(hào)通路的多種抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于前列腺癌臨床治療，因此這些AASB-DEG具有直接作為治療性別差異性疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)的潛能。

細(xì)胞組成對(duì)于機(jī)體的穩(wěn)態(tài)維持和疾病發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。研究人員對(duì)17種器官中細(xì)胞組成進(jìn)行了解析，發(fā)現(xiàn)與分子水平的表型相一致，從整體上來看，無論是在雌鼠中添加雄激素還是在雄鼠中去除雄激素均能夠顯著減弱細(xì)胞比例上存在的性別差異。研究人員特異性分析了所有器官的免疫細(xì)胞組成，并且定義了其比例受雄激素調(diào)控且具有性別差異的免疫細(xì)胞類型（androgen-associated sex-biased immune cell type，AASB-immune cell type）。在AASB-immune cell type中，研究人員注意到ILC2的比例在雌性小鼠中較高、添加雄激素后則降低、去除雄激素后則升高，且該表型在多個(gè)器官之間具有保守性。ILC2在主要免疫細(xì)胞類型中具有最高的雄激素受體（androgen receptor，AR）表達(dá)水平，為雄激素直接作用于ILC2提供了分子基礎(chǔ)。

研究人員基于構(gòu)建的單細(xì)胞圖譜對(duì)UK Biobank數(shù)據(jù)集中的性別差異性疾病與細(xì)胞類型進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，鑒定了這些疾病的潛在細(xì)胞靶標(biāo)。性別差異性疾病的潛在致病基因表現(xiàn)出了MHC分子的顯著富集，提示了MHC分子在性別差異性疾病中的重要角色。研究人員發(fā)現(xiàn)雄激素能夠在多種器官和細(xì)胞中調(diào)控MHC分子的表達(dá)水平。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步為通過靶向雄激素信號(hào)通路治療性別差異性疾病提供了理論支撐。

綜上，本研究系統(tǒng)性證明了雄激素在性別差異中扮演著重要角色，并深入解析了雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，鑒定了雄激素對(duì)于免疫分子和免疫細(xì)胞的重要調(diào)控作用，為理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和靶向雄激素信號(hào)通路的潛在臨床應(yīng)用提供了重要理論基礎(chǔ)。

分子細(xì)胞卓越中心副研究員李飛、北京大學(xué)博士后邢旭東、分子細(xì)胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大學(xué)博士后王湘銘、分子細(xì)胞卓越中心博士研究生戴鵬飛和韓銘為該論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、北京大學(xué)白凡教授、分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實(shí)驗(yàn)室于晨研究員為該論文共同通訊作者。這項(xiàng)工作獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部、中國科學(xué)院及上海市科委的基金支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07291-6

雄激素調(diào)控性別差異的分子細(xì)胞基礎(chǔ)