10月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）隋鵬飛研究組的最新研究成果： “Mitochondrial pyruvate carriers control airway basal progenitor cell function through glycolytic-epigenetic reprogramming”。該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運體通過整合糖酵解與表觀遺傳重塑的方式調(diào)控氣道基底干細胞功能，闡明了線粒體代謝在決定干細胞命運中的核心作用，為臨床治療呼吸道相關(guān)疾病提供了新的思路。

在該項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)氣道基底干細胞分化過程中，線粒體氧化磷酸化活性增強，線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運體Mpc2基因表達水平上升。抑制MPC活性能夠有效抑制基底細胞的分化，維持其干性水平，促進其長期體外擴增。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在損傷條件下，敲除Mpc2基因會阻礙上皮修復(fù)進程，基底細胞無法分化為功能性上皮細胞，分化過程停滯在KRT5⁺KRT8⁺及KRT13⁺中間過渡狀態(tài)。分子機制研究表明，Mpc2基因敲除導(dǎo)致基底干細胞中檸檬酸含量下降，胞內(nèi)乙酰輔酶A合成減少，進而干擾胞內(nèi)組蛋白乙?；揎?，影響氣道基底細胞分化相關(guān)基因表達。有意思的是，Mpc2基因敲除能夠阻止Yap敲除導(dǎo)致的基底細胞過度分化，恢復(fù)氣道上皮中基底細胞的數(shù)量。基于此，研究人員通過靶向胞內(nèi)代謝的回補實驗發(fā)現(xiàn)，通過加入外源檸檬酸，重塑胞內(nèi)丙酮酸-檸檬酸的代謝過程，不僅能夠有效恢復(fù)YAP過度激活導(dǎo)致的基底細胞的分化抑制表型，還能顯著提高慢性肺阻塞疾?。?/span>COPD）患者氣道基底細胞的分化效率，促進病理性基底細胞向功能性AcTub⁺纖毛細胞分化。

該項研究揭示了線粒體丙酮酸代謝在調(diào)節(jié)氣道基底細胞命運中的重要作用，闡明了胞內(nèi)代謝與表觀遺傳修飾的聯(lián)合調(diào)控機制。靶向干預(yù)丙酮酸-檸檬酸代謝過程，能夠糾正異常的氣道基底干細胞狀態(tài)，為臨床治療呼吸道相關(guān)疾病提供新的思路。

分子細胞卓越中心隋鵬飛研究員和上海市第六人民醫(yī)院任濤教授為該論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士生李雅雯、何亞琳及上海市第六人民醫(yī)院博士生鄭琦為該論文的共同第一作者。該研究獲得科技部重點研發(fā)計劃組織器官損傷修復(fù)的細胞基礎(chǔ)及關(guān)鍵因子等項目資助，也得到分子細胞卓越中心朱學(xué)良研究員、柳欣研究員、周小龍研究員、王廣川研究員及袁懷瑞研究員的大力支持。該研究得到分子細胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的支持和幫助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.015

線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運體通過糖酵解-表觀遺傳重塑調(diào)控氣道基底干細胞功能