5月14日，國際學術期刊Nature在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）宋昕陽研究組與中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組的合作研究成果：“Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity”。該研究首次闡明了宿主腸道上皮來源的載脂蛋白APOL家族分子（人：APOL2，鼠：APOL9a/b）與共生擬桿菌神經酰胺1-磷酸分子 (ceramide-1-phosphate, Cer1P) 結合所觸發(fā)的腸道多細胞協(xié)同互作新機制及其維持黏膜免疫穩(wěn)態(tài)運行的關鍵作用。
腸道黏膜免疫系統(tǒng)的成熟伴隨著宿主復雜防御機制的發(fā)展，以應對來自內源共生微生物和外源入侵病原微生物的免疫挑戰(zhàn)。腸道上皮屏障表面覆蓋有糖基化修飾粘蛋白形成的凝膠狀保護層，其中富含由上皮細胞來源的抗菌肽分子以及漿細胞分泌的抗體分子。最近研究也發(fā)現腸道基質細胞會向腸腔分泌補體分子以清除入侵的病原微生物。以上這些腸道防御因子可與革蘭氏陽性或陰性的某些微生物結合，從而維持宿主與腸道微生物之間的互作平衡。但是，這些宿主分子的靶向特異性并不具有微生物系統(tǒng)發(fā)育的偏好性。因此，宿主是否能進化出選擇性針對特定共生微生物成員的互作策略，以及這種免疫-微生物互作如何促進腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能仍有待探索。
為此，研究團隊通過比較正常小鼠與無菌小鼠腸道粘液層蛋白質譜，并結合正常小鼠中結合腸道共生微生物的宿主蛋白質譜進行聯(lián)合分析，發(fā)現一類此前未受關注的新型微生物結合蛋白APOL9a/b。后續(xù)研究揭示APOL9a/b分子由小鼠腸上皮吸收細胞 (enterocyte) 分泌，且其表達受到微生物依賴的干擾素信號通路調控。利用人體腸道單細胞測序與蛋白序列進化分析，研究團隊同時發(fā)現人源APOL1-4分子與APOL9a/b同源，且APOL2在人腸上皮吸收細胞中表達最高。隨后，通過將微生物流式分選與16S rRNA測序相結合，研究團隊開發(fā)了APOL9a-seq技術，并發(fā)現APOL9a主要與小鼠腸道擬桿菌目細菌特異性結合。同時，研究團隊通過流式技術也發(fā)現鼠源APOL9a/b與人源APOL2分子對于人腸道擬桿菌菌株顯示同樣的選擇性結合能力。這種高度特異性的互作方式提示其在宿主-微生物共進化過程中具有重要意義。后續(xù)機制研究揭示在生理條件下這些APOL家族分子并不具有明顯的抗菌肽活性，但可通過與擬桿菌Cer1P分子結合以誘導其菌膜壓力從而促使大量外膜囊泡 (outer membrane vesicles, OMVs) 的分泌。共生菌來源的OMVs具有先天免疫原性，可通過誘導腸道IFNg的產生來促進腸上皮細胞MHC-II分子的表達，并最終介導了一類特殊CD4+CD8αα+腸上皮間T淋巴細胞（intraepithelial lymphocyte, IEL）的分化發(fā)育。而APOL9-Cer1P特異性互作介導的OMVs-IFNg-MHC-II-IEL軸對于宿主的抗感染免疫至關重要。
綜上，研究團隊的這項工作發(fā)現了一種新型的宿主-微生物共進化協(xié)作模式，并闡明了腸上皮細胞來源的微生物靶向蛋白APOL家族分子通過與擬桿菌Cer1P分子選擇性結合，以增強宿主黏膜免疫的多細胞協(xié)同互作機制。利用微生物基因編輯技術與無菌小鼠模型以及多組學技術，宋昕陽研究員和合作者近年來的系列工作揭示了多種共生微生物來源的生物活性小分子（如新型脂肪酸及氨基酸類代謝分子等）維持腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的分子細胞機制。相關研究工作發(fā)表于Nature（2023）、 Immunity（2023）及Cell Host & Microbe（2024）等學術期刊。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員楊濤，博士研究生胡孝虎，分子細胞卓越中心博士研究生曹飛為本文的共同第一作者。上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究員與分子細胞卓越中心宋昕陽研究員為共同通訊作者。美國哈佛醫(yī)學院Dennis L. Kasper院士，清華大學醫(yī)學院梁冠翔教授，分子細胞卓越中心石建濤研究員及上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員參與該項研究。分子細胞卓越中心生信平臺、化學生物學平臺，上海營養(yǎng)與健康研究所公用平臺，上海交通大學流式平臺，腦智卓越中心電鏡平臺，上海免疫與感染研究所動物平臺，中科脂典公司及諾米代謝公司提供了相關技術支持。該項工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中國科學院B類先導專項、中國科學院“未來伙伴網絡專項”以及上海市科委等部門的經費支持。
共生微生物調控腸道上皮間淋巴細胞發(fā)育與功能的多細胞協(xié)同互作機制
文章鏈接: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
