6月26日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PNAS在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）李振斐研究組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/國(guó)科大杭州高等研究院胡有洪研究組，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院任若冰研究組和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/國(guó)科大杭州高等研究院劉佳研究組的合作研究成果，題為: “Fine structural design of 3βHSD1 inhibitors for prostate cancer therapy”。該研究基于AlphaFold2預(yù)測(cè)3βHSD1三維結(jié)構(gòu)并開展精細(xì)藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)了3βHSD1新抑制劑HEAL-116，兼具優(yōu)越的3βHSD1抑制效力和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，為前列腺癌治療、克服二代抗雄藥物（Androgen Receptor Pathway Inhibitors, ARPIs）耐藥性提供了新策略。
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性最常見的惡性腫瘤之一。靶向雄激素-雄激素受體（Androgen Receptor, AR）信號(hào)通路的激素治療有效地延緩了前列腺癌進(jìn)展。然而藥物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后續(xù)治療需要新的治療靶點(diǎn)和治療策略。
李振斐研究組前期發(fā)現(xiàn)代謝酶3βHSD1介導(dǎo)的雄激素代謝、甾體代謝和藥物代謝推動(dòng)了前列腺癌的惡性進(jìn)展，在阿比特龍（Abiraterone）、恩雜魯胺（Enzalutamide）等二代抗雄藥物的耐藥中起關(guān)鍵作用，并率先鑒定到3βHSD1的抑制劑biochanin A（BCA）。然而BCA口服生物利用度低，導(dǎo)致其難以臨床轉(zhuǎn)化。該研究工作通過(guò)多維度計(jì)算生物學(xué)手段突破結(jié)構(gòu)解析瓶頸，實(shí)現(xiàn)了3βHSD1抑制劑的精準(zhǔn)高效優(yōu)化。
研究人員通過(guò)整合AlphaFold2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子動(dòng)力學(xué)模擬及量子化學(xué)計(jì)算等技術(shù)，成功構(gòu)建了3βHSD1的高精度三維結(jié)構(gòu)模型，并揭示其獨(dú)特的催化機(jī)制和底物結(jié)合口袋特征。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)3βHSD1抑制劑BCA進(jìn)行系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過(guò)精準(zhǔn)的分子空間構(gòu)型和電荷分布，設(shè)計(jì)出一系列新型高效抑制劑，最終篩選出HEAL-116作為高效特異性抑制劑。HEAL-116不僅增強(qiáng)了與3βHSD1底物結(jié)合口袋的特異性，還通過(guò)引入親水基團(tuán)顯著提高了其口服生物利用度。研究人員對(duì)HEAL-116進(jìn)行了一系列體外和體內(nèi)的生物學(xué)功能驗(yàn)證。體外實(shí)驗(yàn)顯示HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且不引發(fā)轉(zhuǎn)錄組顯著改變和激酶組活性變化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，HEAL-116單藥治療可抑制前列腺癌移植瘤生長(zhǎng)；與二代抗雄藥物聯(lián)用時(shí)更呈現(xiàn)協(xié)同增效作用。該研究工作證實(shí)基于人工智能預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)策略，為克服前列腺癌耐藥性提供了全新的策略，更為3βHSD1靶向治療的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。
分子細(xì)胞卓越中心博士研究生何東印、張宇航，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院碩士研究生張璐瑤、陳菁菁，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院博士后玉蕾葉為該文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)唐惠儒研究組和中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕研究組也為相關(guān)工作的開展提供了重要支持。本工作得到了分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物平臺(tái)、分子平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)和上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心等平臺(tái)機(jī)構(gòu)的支持。該工作得到了科技部“前沿生物技術(shù)”重點(diǎn)專項(xiàng)，基金委醫(yī)學(xué)部重點(diǎn)項(xiàng)目和原創(chuàng)藥物專項(xiàng)項(xiàng)目等基金的支持。
基于3βHSD1酶活機(jī)理和空間構(gòu)象的藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)
文章鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2422267122
