12月21日，國際學術期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）曾藝研究組聯(lián)合復旦大學附屬中山醫(yī)院劉亮主任醫(yī)師、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院宋少華主任醫(yī)師、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院嚴盛主任醫(yī)師和復旦大學醫(yī)學院陳劍峰教授的合作研究成果“CD168 Identifies Proliferating Pancreatic Islet Cells in Murine and Human”。該研究成功鑒定出跨物種保守的胰島增殖細胞表面標志物CD168，繪制出β細胞成熟過程中表觀基因組重構和轉錄調控網(wǎng)絡動態(tài)變化。

促進胰島細胞增殖以恢復功能性β細胞數(shù)量，是糖尿病治療的核心目標之一。然而該領域的研究長期面臨一個根本性技術瓶頸：缺乏特異性表面標志物以識別和分離活體狀態(tài)下的增殖胰島細胞，導致對其生物學功能與命運知之甚少，嚴重制約了相關胰島再生策略的研發(fā)。

本研究首次鑒定出CD168（基因編碼Hmmr）作為表面標志分子特異性富集胰島的增殖細胞。單細胞轉錄組測序分析揭示CD168⁺細胞具有高增殖活性和低胰島素表達特性。流式細胞術和免疫熒光染色證實CD168⁺細胞在成年小鼠胰島細胞中占比約為0.5%，且與增殖標志物Ki67高度共定位，主要處于細胞周期的G2/M階段。重要的是，CD168具有跨物種保守性，在人類胰島和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的增殖細胞中特異高表達。

為了研究CD168⁺細胞的分化命運，研究團隊構建了新的CD168^CreERT2譜系示蹤小鼠模型，通過無差別（unbiased）示蹤胰島增殖細胞，揭示CD168標記胰島中多種分裂細胞（單潛能、多潛能）類型。在標記后數(shù)小時內(nèi)，CD168⁺細胞即可分裂形成雙細胞克隆，其中87.4%的克隆為單β細胞譜系，少量單α、單δ和單PP細胞譜系，另有4.9%為多潛能譜系。值得注意的是，CD168^CreERT2譜系示蹤實驗顯示，CD168標記分子有跨組織普適性，在小腸、肝臟、睪丸、毛囊等多種組織器官中，CD168均標記增殖細胞。

進一步地，CD168^CreERT2譜系示蹤首次展示胰島不成熟β細胞（CD168⁺ Ins^low）分化成為成熟β細胞（CD168^- Ins^high）過程。研究團隊結合RNAseq、ATACseq多組學分析，繪制出β細胞漸進性表觀基因組重構和轉錄調控網(wǎng)絡動態(tài)變化的成熟軌跡。

本研究發(fā)現(xiàn)CD168為增殖胰島細胞的表面標志分子，并建立了相關的示蹤小鼠模型，為深入理解胰島細胞增殖與β細胞成熟機制提供了新的知識和工具，為針對胰島細胞增殖機制開發(fā)有效的糖尿病再生療法奠定理論基礎。

分子細胞卓越中心曾藝研究員、復旦大學附屬中山醫(yī)院劉亮主任醫(yī)師、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院宋少華主任醫(yī)師、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院嚴盛主任醫(yī)師和復旦大學醫(yī)學院陳劍峰教授為該論文的共同通訊作者。曾藝組博士生苑舒博為該論文的第一作者。該項研究工作獲得科技部、國家自然科學基金、中國科學院青年科學基金、上海市科學技術委員會、中科院-裘槎基金會聯(lián)合實驗室資助計劃、新基石科學基金的項目資助。研究過程中得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術平臺、分子生物學技術平臺和動物實驗技術平臺的支持和幫助。

文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510590

CD168+細胞作為保守的增殖性胰島細胞表面標志物