1958年夏天，在生化所的一次高級研究人員會議上，時任生化所所長王應(yīng)睞等科學(xué)家正就下一階段工作提案展開熱烈討論。

每位科學(xué)家都想為祖國作出大貢獻，但究竟什么樣的貢獻才算大呢？攻克腫瘤、放射生物學(xué)、生物結(jié)構(gòu)等基礎(chǔ)理論研究方面的課題一項項被否決了，現(xiàn)場一時陷入僵局。

直到一個聲音響起——“合成一個蛋白質(zhì)”。

會議室驟然安靜，每個人都明白這7個字背后的分量。在那個年代，世界上還沒有任何國家成功合成過蛋白質(zhì)。如果能人工合成一個有生物活性的蛋白質(zhì)，就會向著人工合成生物大分子進而重組出生命細胞的宏偉目標(biāo)邁進一步。

早在生化所成立之初，王應(yīng)睞就已搭建了一個生化領(lǐng)域的頂尖科研團隊，先后爭取到鄒承魯、曹天欽、張友端、王德寶、鈕經(jīng)義、沈昭文及周光宇等一大批生化領(lǐng)域?qū)＜业闹С?。強大的人才體系為人工合成牛胰島素提供了重要條件。

王應(yīng)睞的學(xué)生王恩多回憶：“王先生擁有非常好的眼光，爭取到的科學(xué)家都是能夠開創(chuàng)一個學(xué)科新領(lǐng)域的領(lǐng)軍人才，就是帥才。光有帥才還不行，王先生又在國內(nèi)培養(yǎng)了一批將才，組成一個個科研團隊開展工作?！?/p>

高級研究人員會議后，“合成一個蛋白質(zhì)”的設(shè)想轉(zhuǎn)到全體科研人員的討論會上，振奮了在場的所有年輕人。

隨后，在中央領(lǐng)導(dǎo)的支持下，“人工合成蛋白質(zhì)”被列入全國1959年科研計劃（草案），代號“601”，意為“六十年代第一大任務(wù)”。

由此，中國的人工合成蛋白質(zhì)項目拉開了序幕。

從零開始，“五路進軍”

毫無懸念，科學(xué)家們首先選中的合成蛋白質(zhì)目標(biāo)是胰島素。

不同動物來源的胰島素，化學(xué)結(jié)構(gòu)也存在差異。牛胰島素是當(dāng)時唯一被闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，也是分子量最小的具有生物功能的蛋白質(zhì)。1955年，英國化學(xué)家弗雷德里克·桑格完成了牛胰島素的一級結(jié)構(gòu)測序工作，并因此獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎。

可以把牛胰島素想象為一串珍珠項鏈，它由17種、51個氨基酸構(gòu)成。這些氨基酸通過形成肽鍵按一定順序連接成A、B兩條鏈，其中A鏈有21個氨基酸、B鏈有30個氨基酸，而兩條鏈之間通過兩個二硫鍵相連，A鏈內(nèi)部還有一個二硫鍵。?

它不大，也不算復(fù)雜，但國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)文斷言：“合成胰島素將是遙遠的事情?！?/p>

這是因為胰島素分子的全合成涉及200多步化學(xué)反應(yīng)，還需要先制備氨基酸和相關(guān)試劑，再按照一定順序把氨基酸連接起來，合成為具有生物活性的整體。任何一步反應(yīng)產(chǎn)物不純，都會影響下一步的合成與最終的結(jié)果。

王應(yīng)睞盤點了自己手里的“兵馬”和“糧草”，發(fā)現(xiàn)所里找不到幾個有多肽合成經(jīng)驗的人才，儀器設(shè)備幾乎完全空白，就連合成胰島素所需的原料——氨基酸也非常匱乏。

上世紀(jì)50年代，國內(nèi)只能生產(chǎn)純度不高的甘氨酸、精氨酸、谷氨酸3種氨基酸，其余14種均需進口。而貴重品種的氨基酸每克數(shù)十元，比黃金還貴。

在此背景下，生化所在中國科學(xué)院的指導(dǎo)下于1958年底組建東風(fēng)生化試劑廠。這是我國第一個專門生產(chǎn)氨基酸的工廠，結(jié)束了國內(nèi)不能自制整套氨基酸的歷史。

東風(fēng)生化試劑廠的工作人員正在制備合成胰島素用的氨基酸。

次年1月，胰島素人工合成工作正式啟動。

生化所組建了以副所長曹天欽為組長的五人領(lǐng)導(dǎo)小組，采取“五路進軍”“智取胰島”的方案，即有機合成、天然胰島素拆合、肽庫、酶激活和轉(zhuǎn)肽分別由相關(guān)專家主導(dǎo)。北京大學(xué)有機教研室負責(zé)胰島素A鏈合成，生化所負責(zé)胰島素B鏈合成和A、B鏈拆合。

沒過多久，生化所天然牛胰島素拆合小組通過多次拆合天然胰島素二硫鍵試驗，將拆合產(chǎn)物的生物活性提高到0.7%至1%。該結(jié)果匯報給王應(yīng)睞后，他的第一反應(yīng)是確認數(shù)據(jù)是否穩(wěn)定、是否存在偶然性，并一再叮囑組員，要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上多加驗證，進一步鞏固試驗結(jié)果。經(jīng)過反復(fù)摸索，當(dāng)年10月前拆合后的生物活性進一步穩(wěn)定恢復(fù)到原有活力的5%至10%。

此前學(xué)界普遍認為，天然胰島素的二硫鍵被拆開、重新組合后，無法重現(xiàn)生物活性。而生化所天然牛胰島素拆合小組組長、研究員鄒承魯和組員杜雨蒼等人創(chuàng)建的重組方法實現(xiàn)了零的突破，被國際科研界譽為“杜-鄒法”。

與此同時，生化所研究員鈕經(jīng)義、龔岳亭所在的合成小組也取得了進展，不但掌握了多肽合成的多種技術(shù)，還能將8個氨基酸連成8肽。

然而，更大的困難還在前方等著他們。

龔岳亭（左）、鈕經(jīng)義（中）、杜雨蒼討論多肽合成新方案。

“人工合成胰島素?100年我們也要搞下去”

人工合成牛胰島素項目從1960年5月開始實行“大兵團作戰(zhàn)”，僅在中國科學(xué)院上海分院就集中了5家研究所300多人的科研隊伍。

參與過胰島素項目“大兵團作戰(zhàn)”的張永蓮回憶，那是一段難忘的歲月。當(dāng)時她任小組長，每天除了睡眠時間，幾乎都在實驗室。然而，人海戰(zhàn)術(shù)并未取得理想的效果，也導(dǎo)致不少參與者心灰意冷。

對此局面，王應(yīng)睞憂心忡忡。當(dāng)年夏天，他向中國科學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)建言，希望以精干的研究隊伍推進人工合成胰島素研究。院領(lǐng)導(dǎo)聽取建議后停止了“大兵團作戰(zhàn)”。到年底時，生化所只剩精干隊伍近20人，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所（以下簡稱上海有機所）剩下7人。

直到1961年春，時任國務(wù)院副總理聶榮臻到生化所視察，并與生化所的胰島素合成團隊展開了一場對話。

“你們有多少人？”

“幾十個?！?/p>

“用掉了多少錢？”

“100萬。”

聶榮臻當(dāng)場表態(tài)：“我們這么大的國家，幾億人口，就那么幾個人，就那么一點錢，為什么就不行？你們做，再大的責(zé)任我們承擔(dān)?！薄叭斯ず铣梢葝u素100年我們也要搞下去?！?

此話一出，大家仿佛吃下一顆定心丸。自此，研究人員便在較為安定的環(huán)境里，繼續(xù)開展人工合成牛胰島素工作。

生化所龔岳亭（左）、蔣榮慶觀察人工合成牛胰島素B鏈和天然牛胰島素A鏈重組半合成胰島素的結(jié)果。

曾參與牛胰島素合成工作的上海有機所研究員徐杰誠回憶，當(dāng)時上海有機所所長汪猷要求每個化合物要“過五關(guān)、斬六將”，也就是完成元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解及氨基酸組成分析，才能進行下一個步驟。這種嚴謹治學(xué)的作風(fēng)，影響了許多科研人員的一生。

在原國家科委和中國科學(xué)院的協(xié)調(diào)下，生化所、上海有機所和北京大學(xué)化學(xué)系達成協(xié)作，王應(yīng)睞、汪猷分別任協(xié)作組正、副組長。大家一起討論并明確了分工：北京大學(xué)合成牛胰島素A鏈的前9肽，上海有機所合成A鏈的后12肽，兩家單位一起完成A鏈21肽的合成；生化所合成B鏈的30肽并連接A鏈和B鏈組合成整體。

1965年2月，上海有機所與北京大學(xué)參與胰島素合成的科研人員合影。

正式協(xié)作兩年之后，終于迎來勝利的曙光。

生化所原所長李伯良回憶：“當(dāng)時國家和中國科學(xué)院各級領(lǐng)導(dǎo)保障了項目穩(wěn)步運行，確保專家們帶領(lǐng)年輕人熱情奮進?！鄙呒壒こ處煆埳觏談t表示：“人工合成牛胰島素能堅持6年零9個月，從不擔(dān)心缺少經(jīng)費，如果沒有國家、中國科學(xué)院和研究所的支持，是無法想象的?！?/p>

親手劃掉自己的名字

1965年9月17日，人工合成牛胰島素在一片歡呼聲中問世。國家科委先后兩次組織科學(xué)家進行鑒定，證實人工合成牛胰島素的結(jié)構(gòu)、生物活性、物理化學(xué)性質(zhì)、結(jié)晶形狀和天然牛胰島素完全相同。

人工全合成牛胰島素的結(jié)晶。

人工全合成牛胰島素的生物活性測定。

兩個月后，人工合成牛胰島素的論文首次以中英文簡報形式分別在《科學(xué)通報》和《中國科學(xué)》上公開發(fā)表。這是世界上第一次人工合成與天然牛胰島素分子化學(xué)結(jié)構(gòu)相同并具有相同生物活性的蛋白質(zhì)，標(biāo)志著人類在探索生命奧秘的征途中邁出了人工合成蛋白質(zhì)里程碑式的一步。1966年3月，論文中文版本在《科學(xué)通報》上正式發(fā)表，4月，其英文版本在《中國科學(xué)》上正式發(fā)表。

然而，為世界首次人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素工作作出巨大貢獻的協(xié)作組組長王應(yīng)睞堅持不在任何一篇論文上署名，他認為自己只是組織者，而不是研究者。在胰島素成果的報獎材料中，他親手劃掉了自己的名字。

人工合成牛胰島素工作發(fā)表后，在國際上引起轟動。胰島素一級結(jié)構(gòu)的闡明者桑格獲知中國的喜訊，興奮之情溢于言表：“你們合成了胰島素，也解除了我思想上的一個負擔(dān)?！蹦菚r，有人對他提出的胰島素一級結(jié)構(gòu)的部分順序表示懷疑，而中國人人工合成牛胰島素的事實，證明了桑格測定的世界上首個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——胰島素結(jié)構(gòu)的正確性。

當(dāng)時，瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎評審委員會化學(xué)組主席、諾貝爾獎得主阿爾內(nèi)·蒂塞利烏斯來華參觀訪問，留下了一句廣為人知的話：“人們可以從書本中學(xué)到如何制造原子彈，但不能從書本中學(xué)到如何制造胰島素?！?/p>

值得一提的是，人工合成胰島素項目自討論之初，便鼓勵年輕科研人員參與，最終使他們成為日后中國生命科學(xué)的中流砥柱。上世紀(jì)80年代，張永蓮到英國帝國腫瘤研究基金會分子內(nèi)分泌實驗室進修，同事得知她來自大名鼎鼎的生化所，立即對她生出幾分信任。

參與過胰島素合成工作的朱尚權(quán)則回憶，自己大學(xué)畢業(yè)一入所，就被委以高純度天然胰島素A鏈和B鏈制備的重任，這為他后來的生命科學(xué)研究打下了堅實基礎(chǔ)。

這項前后歷時近7年的工作，被譽為“前沿研究的典范”，并于1982年榮獲國家自然科學(xué)獎一等獎。1997年，中國香港求是科技基金會給人工合成胰島素工作頒發(fā)了“杰出科技成就集體獎”。時至今日，它仍是我國科學(xué)家最重要的標(biāo)志性科學(xué)成就之一。

何為紀(jì)念，何為傳承

如今，人工合成牛胰島素即將迎來60周年。關(guān)于何為“胰島素精神”、如何傳承“胰島素精神”的問題再度進入人們視野。

實際上，這是一個被討論過無數(shù)次的議題。

2015年4月10日，由生化所與中國科學(xué)院原上海細胞生物學(xué)研究所整合而成的中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所（以下簡稱生化細胞所），邀請陳遠聰、崔桂芳、林其誰、李載平等專家相聚一堂，追憶參與胰島素合成工作的情景。在場科學(xué)家無不感慨，人工合成胰島素是集體智慧的結(jié)晶，背后的“胰島素精神”已經(jīng)成為幾代人永恒的記憶。在當(dāng)時一窮二白的條件下，敢于“啃”硬骨頭，方能成就大學(xué)問。

在張永蓮看來，“胰島素精神”的重要體現(xiàn)，是沒有條件創(chuàng)造條件也要上的優(yōu)良傳統(tǒng)，是克服困難的決心與勇氣，是集中優(yōu)勢、集體攻關(guān)的科研組織經(jīng)驗。

對此，現(xiàn)在的中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（依托生化細胞所建設(shè)）主任劉小龍深有同感。他介紹，該中心在傳承“胰島素精神”方面的一大探索，就是在攻克重大科學(xué)問題時開展更多建制化協(xié)作，大膽創(chuàng)新科研組織模式。

劉小龍介紹，目前該中心致力于生命科學(xué)前沿基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究，尤其關(guān)注與國計民生相關(guān)的重大研究方向。然而，分散的科研組織形式在集中力量組織大型項目和研究重大科學(xué)問題時，存在一定局限性。

2022年至今，中心在研究組長制的基礎(chǔ)上，增加并強化了“研究組群”和“科學(xué)家工作室”兩種科研組織模式，旨在結(jié)合中心作為國家戰(zhàn)略科技力量的使命擔(dān)當(dāng)，進一步加強團隊攻關(guān)。

“這正是‘胰島素精神’給我們的啟示之一?！眲⑿↓埍硎?，一種精神的價值在于激勵一代代科研工作者繼承和力行。

為紀(jì)念王應(yīng)睞卓越的學(xué)術(shù)成就，國際天文學(xué)聯(lián)合會于2021年批準(zhǔn)將編號為355704號的小行星正式命名為“王應(yīng)睞星”。

抬望眼，“王應(yīng)睞星”正在浩瀚星河中以每秒16.9公里、每日146萬公里的速度前進。那個當(dāng)年在人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素論文中空缺的署名、在報獎中主動劃去的名字，如今在長空中熠熠生輝。

原載于《中國科學(xué)報》 (2024-08-05 第4版?專題)

作者：孟凌霄、李晨陽