張友尚(1925—2022)，中國(guó)科學(xué)院院士，中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所研究員。張友尚在生物化學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域取得了豐碩成果，主要有：重合成天然胰島素的分離、純化與結(jié)晶。利用酶促合成方法合成胰島素類似物，有多項(xiàng)研究成果發(fā)表于Nature、Biochem J 雜志上，應(yīng)邀在生物化學(xué)動(dòng)態(tài)上發(fā)表了酶促合成的綜述；用啤酒酵母和甲醇酵母表達(dá)人胰島素，前者獲國(guó)家專利，后者申請(qǐng)國(guó)家專利及歐洲專利；利用酵母表達(dá)和酶促合成得到了單體去四肽胰島素。單體胰島素前體為首創(chuàng)，已獲國(guó)家專利，單體胰島素為第二代胰島素；利用酵母系統(tǒng)表達(dá)人胰島素突變體。
張友尚
20 世紀(jì)50、60 年代，我國(guó)科學(xué)家人工合成胰島素成功。這項(xiàng)工作是在特定的歷史條件下提出來(lái)的。在那時(shí)要在實(shí)驗(yàn)室人工合成以胰島素為代表的蛋白質(zhì)的確是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，有很大的風(fēng)險(xiǎn)。然而值得慶幸的是，通過(guò)許多人的共同努力，這項(xiàng)工作并沒有半途而廢，而是勝利地完成了。我雖然有幸自始參加這個(gè)工作，然而并未至終。因此我的回憶只限于我所經(jīng)歷的事和接觸的人。如有出入請(qǐng)當(dāng)事人和知情人指正。
為了開展胰島素的人工合成，一些原來(lái)研究蛋白質(zhì)、酶、代謝的高研人員忍痛放棄了他們?cè)瓉?lái)的工作，從不同方面投身到新課題中。當(dāng)時(shí)我作為曹天欽先生的研究生，也從肌肉蛋白轉(zhuǎn)到天然胰島素的重合成。這部分工作我們把它稱為胰島素人工合成的先行。如果天然胰島素的兩條鏈在拆開以后能再合成胰島素，那么要合成整個(gè)胰島素分子就只要分別合成兩條鏈就行了。這將大大簡(jiǎn)化合成的路線。關(guān)于這部分工作的意義，鄒承魯先生近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外報(bào)刊上已有專文論述。在此不須再述。
胰島素的重合成前人已作過(guò)許多嘗試，結(jié)果都沒有成功。但是杜雨蒼等經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)終于得到了有活力的重合成粗產(chǎn)物，活力水平達(dá)到天然胰島素的5%~10%。這是重合成工作中的一次重要突破。下一步亟待解決的就是從粗產(chǎn)物中分離純化重合成胰島素。1959 年夏，我到漕河涇農(nóng)場(chǎng)勞動(dòng)一個(gè)月。勞動(dòng)還沒有結(jié)束就提前回所了，給我的任務(wù)就是分離純化重合成胰島素。對(duì)我而言，這是一個(gè)挑戰(zhàn)，也是一個(gè)機(jī)遇。當(dāng)時(shí)分離純化蛋白質(zhì)的方法和條件遠(yuǎn)不如現(xiàn)在這樣先進(jìn)，更何況在重合成反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物又十分復(fù)雜，因此這個(gè)任務(wù)對(duì)我而言是十分艱巨的。能不能完成只有通過(guò)反復(fù)實(shí)踐。在實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)一種酸性仲丁醇溶劑能從粗產(chǎn)物中選擇性地抽提出重合成胰島素。這是一個(gè)簡(jiǎn)單而有效的純化方法，而且將抽提液調(diào)到中性可以方便地將純化的重合成胰島素再轉(zhuǎn)移到水溶液中，再將溶液對(duì)一種適于胰島素結(jié)晶的溶液透析就可以得到重合成胰島素的結(jié)晶。當(dāng)我在顯微鏡下第一次看到閃亮而美麗的重合成胰島素結(jié)晶時(shí)，心中感到無(wú)比興奮。通過(guò)結(jié)晶，重合成胰島素的純度又有大幅度的
提高，活力已接近天然胰島素的水平。更加重要的是，重合成胰島素的結(jié)晶回答了一個(gè)懸而未決的問題，即人工合成的胰島素會(huì)不會(huì)是沒有天然胰島素空間結(jié)構(gòu)的變性蛋白質(zhì)。從兩條變性的鏈可以得到重合成胰島素的結(jié)晶，充分證明了這樣一個(gè)原理：只要分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)正確，就能形成天然胰島素所特有的高級(jí)結(jié)構(gòu)或折疊。天然胰島素的重合成，包括重合成以后胰島素活力的恢復(fù)及重合成胰島素的純化結(jié)晶在1959 年已經(jīng)完成，但是考慮到它關(guān)系到人工合成胰島素的路線，所以沒有立刻發(fā)表。后來(lái)，加拿大學(xué)者報(bào)道了類似工作( 恢復(fù)活力很低，也沒有得到結(jié)晶)，我們才不得不在1961 年公開發(fā)表。胰島素的重合成是通過(guò)二硫鍵的正確配對(duì)完成的。當(dāng)時(shí)美國(guó)Anfinsen 的實(shí)驗(yàn)室報(bào)道核糖核酸酶的二硫鍵還原拆開后再氧化可以恢復(fù)酶的活力，因此他提出蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的信息包含在其一級(jí)結(jié)構(gòu)中。如上所述，天然胰島素的重合成也得到了同樣的結(jié)論。然而遺憾的是在我們1961 年發(fā)表的文章里沒有強(qiáng)調(diào)提出這個(gè)原理，以致讓Anfinsen 搶先發(fā)表了。
在上述工作完成以后，胰島素人工合成的主力是多肽合成。我的研究又回到肌肉蛋白，以后又轉(zhuǎn)到植物病毒，所以我說(shuō)我雖自始但未至終參加胰島素的人工合成。天然胰島素的重合成為胰島素人工合成鋪下了一條通向成功的道路。我的同齡人和同事、不幸早逝的彭加木同志常把自己比作鋪路的石子。我感到在胰島素人工合成中我能有機(jī)會(huì)作為一顆鋪路石子是十分幸運(yùn)的。
在胰島素人工合成中有不少無(wú)名英雄，在高研人員中除了王應(yīng)睞所長(zhǎng)、曹天欽副所長(zhǎng)以外，還有沈昭文先生。沈先生是一位仁厚的長(zhǎng)者，大家常稱他沈老。胰島素人工合成是1958 年提出的，這是40 多年前的事了。隨著歲月的流逝，首先提出胰島素人工合成的人是誰(shuí)，在大家的印象中也變得模糊了。近來(lái)經(jīng)過(guò)一些人的回憶，認(rèn)為這個(gè)人應(yīng)該是沈老。我記得當(dāng)時(shí)所里的研究人員開會(huì)討論研究方向，希望能提出振奮人心的重大課題。會(huì)后我在走廊上碰見了沈老，他說(shuō)他們高研人員提出了人工合成蛋白質(zhì)的課題，而且他強(qiáng)調(diào)是化學(xué)合成而不是生物合成。沈老一向淡泊名利，樂于助人。像沈老這樣的人所作的默默奉獻(xiàn)往往不為人知，甚至漸漸被人淡忘了。
胰島素的人工合成在國(guó)內(nèi)外引起了廣泛的關(guān)注。使西方國(guó)家感到迷惑不解的是，為什么在科學(xué)還比較落后的中國(guó)能做出這樣的工作。我個(gè)人認(rèn)為一個(gè)重要的因素是所有參加這一工作的人能夠取長(zhǎng)補(bǔ)短，密切合作，再加上領(lǐng)導(dǎo)者的精心組織，因而能發(fā)揮團(tuán)隊(duì)精神，在集體中充分發(fā)揮出每個(gè)人的聰明才智。1964 年我國(guó)爆炸了第一顆原子彈。1965年我國(guó)完成了胰島素的人工合成。因此人們往往把它們相提并論。這兩項(xiàng)工作在某些方面有共同性，如上面提到的團(tuán)隊(duì)精神，但是它們?cè)谛再|(zhì)上是不同的。國(guó)外有一位著名的科學(xué)家認(rèn)為從書本上能學(xué)到
原子彈的知識(shí)，但學(xué)不到人工合成胰島素。我認(rèn)為這種說(shuō)法是值得商榷的，因?yàn)閷?shí)際上情況并不是這樣。原子彈的研制是嚴(yán)格保密的國(guó)防機(jī)密。胰島素的人工合成則是一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，所用的一些方法一般都能在文獻(xiàn)中找到。善于利用這些方法來(lái)解決研究中的關(guān)鍵問題，正是胰島素人工合成在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中后來(lái)居上的經(jīng)驗(yàn)。
（本文原發(fā)表于《院史資料與研究》2000年第5期）